Dans une étude récente publiée dans le Recherche de virus journal, les chercheurs ont évalué l’impact de la dérégulation des événements de signalisation cellulaire sur la gravité de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Sommaire
Arrière plan
Pour éradiquer la maladie, une réponse immunitaire équilibrée contre un agent pathogène inconnu est essentielle. Lorsque les récepteurs cellulaires de type péage (TLR) détectent le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), une séquence d’événements de signalisation cellulaire est rapidement déclenchée dans le cadre du mécanisme de défense naturel de l’organisme en réponse au virus infectant. Cependant, s’il y a une perte dans cet équilibre, le système immunitaire est altéré et ne peut pas maintenir une transcription et une traduction correctement contrôlées des composants de signalisation.
En conséquence, les systèmes circulatoires libèrent une quantité excessive de médiateurs pro-inflammatoires, ce qui conduit finalement à une « tempête de cytokines » et à des troubles cliniques du COVID-19. L’infection par le SRAS-CoV-2 est suivie de faibles niveaux d’interférons (IFN) et de niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires, ce qui reflète un événement de signalisation cellulaire aberrant et explique les causes de la pathogénicité et de la gravité accrues du COVID-19.
Manifestations cliniques du COVID-19 dues à des voies de signalisation cellulaire dérégulées
Symptômes respiratoires :
Les signes les plus courants de problèmes respiratoires liés au COVID-19 comprennent l’hypoxie, la pneumonie, l’œdème pulmonaire se manifestant par une lésion pulmonaire aiguë (ALI) et le syndrome de maladie respiratoire aiguë (SDRA), qui peut généralement entraîner une insuffisance pulmonaire. La destruction alvéolaire diffuse et l’augmentation de la perméabilité des cellules endothéliales et épithéliales, la fuite de liquide dans l’interstitium pulmonaire et la perturbation sévère des échanges gazeux sont les principales altérations pathologiques observées chez ces patients. La production de diverses cytokines inflammatoires courantes, telles que l’interleukine (IL)-1-bêta, l’IL-6, l’IL-8, l’IL-18 et le facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha, est fortement liée à l’apparition de ces maladies .
Symptômes neurologiques :
L’anosmie, l’agueusie et les maux de tête sont les symptômes neurologiques les plus évidents du COVID-19, avec un autre lien potentiel avec les accidents vasculaires cérébraux, les troubles de la conscience, l’encéphalopathie et les convulsions. L’impact du SRAS-CoV-2 sur les cellules nerveuses humaines augmente la probabilité que le virus puisse traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB) et envahir le système nerveux central (SNC). L’IL-1 et l’IL-6 peuvent augmenter la neuroinflammation en traversant la BHE, ce qui peut faciliter la pénétration des monocytes et des globules blancs périphériques infectés par le virus.
Symptômes cardiovasculaires :
Lorsque le virus SARS-CoV-2 infecte les cellules cardiaques, l’expression du récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2) peut stimuler le recrutement de protéines adaptatrices nécessaires à l’activation des voies de signalisation inflammatoires, ce qui peut conduire à la génération de cytokines inflammatoires. En conséquence, divers problèmes cardiaques se développent, notamment la myocardite, un manque de fonction contractile, la destruction des cardiomyocytes et la production de marqueurs de lésions cardiaques pouvant éventuellement provoquer une ischémie, une coagulation, une inflammation vasculaire et une thrombose.
Dysfonctionnement rénal:
De plus, le COVID-19 a été associé à des lésions rénales aiguës et à un déclin de la fonction rénale (IRA). Un problème grave d’IRA a été identifié chez les personnes hospitalisées atteintes de COVID-19 sévère. Bien qu’il n’y ait aucune association trouvée avec le SRAS-CoV-2, on pense que l’infection virale dans le rein déclenche l’ARNm du TLR4 dans les cellules tubulaires qui induisent une ischémie, une nécrose tubulaire et une inflammation. Le rein est une cible directe de la pathogenèse liée au SRAS-CoV-2 en raison de l’expression de l’ACE2 sur les reins, de l’adhésion des plaquettes à la fibrine dans les capillaires péritubulaires, du recrutement des neutrophiles induit par le complément, de la stimulation du TLR ou de la protéine 3 du récepteur de type Nod (NLRP3 ) formation d’inflammasomes.
Principaux biomarqueurs des événements de signalisation cellulaire anormaux :
Des niveaux accrus d’IL-6 semblent augmenter les niveaux de protéine C-réactive (CRP), perturber la fonction des lymphocytes T et diminuer la synthèse de l’albumine, de la transferrine et de la fibronectine. De plus, un mauvais pronostic COVID-19 est observé en présence d’une surproduction de cytokines. Dans les cas graves de COVID-19, le taux sérique de TNF-alpha est excessivement élevé, ce qui a des effets pro-inflammatoires sur son activité. On pense que le mauvais pronostic du COVID-19 est lié à l’augmentation des taux sériques de cette cytokine, qui est comparable à ceux du SRAS et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS).
La famille des cytokines IL-1 est constituée des principales cytokines inflammatoires générées par l’activation de l’inflammasome accompagnée de l’induction de NF-B. Les augmentations de l’IL-1 sont significativement liées à la gravité du COVID-19. Casp1p20, une caspase-1 activée protéolytiquement, favorise l’activation de substrats tels que les cytokines inflammatoires IL-1-bêta, IL-18 ainsi que la gasdermine-D et a été systématiquement trouvée dans le sérum des patients COVID-19 ainsi que Macrophages et monocytes infectés par le SRAS-CoV-2. Par conséquent, dans le COVID-19 sévère, l’identification de la caspase-1 active est un biomarqueur clé.
La lactate déshydrogénase est libérée des cellules endommagées et est considérée comme un indicateur possible de la perméabilité vasculaire dans les lésions pulmonaires médiées par le système immunitaire. Les chances accrues d’avoir une maladie COVID-19 sévère étaient liées à des niveaux plus élevés de lactate déshydrogénase (LDH).
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont démontré les types de résultats cliniques résultant de la dérégulation des voies de signalisation cellulaire ainsi que les principaux composants cellulaires impliqués dans la stimulation du déséquilibre et de la gravité de la maladie.
