Diverses pandémies associées à des agents pathogènes viraux se sont produites au cours des dernières décennies. La pandémie persistante du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère est l’une des pires et a eu le plus grand impact socio-économique de toutes. Il a donné un énorme coup de pouce à la recherche et aux tests de vaccins, mais il a également mis en évidence les différents obstacles dans le domaine des médicaments antiviraux.
Le développement de médicaments antiviraux est passé d’un secteur presque désolé à plus d’une centaine de médicaments commercialisés en un peu plus de 40 ans – un exploit remarquable de la chimie médicinale.
Arrière-plan
Les polymères sont un type de médicament antiviral qui a un spectre exceptionnellement large d’activité antivirale.
Les polymères peuvent s’engager avec l’extérieur viral, comme les anticorps neutralisants et peuvent bloquer le contact du virus avec la cellule. Les polymères antiviraux peuvent être chargés positivement ou négativement, et ils peuvent être fabriqués à partir de matériaux biologiques ou synthétiques. L’incorporation de groupes hydrophobes dans la structure du polymère offre une opportunité unique de développer des médicaments virucides qui provoquent la destruction à long terme des virions.
Dans une étude récente publiée dans Sciences avancéesune équipe de chercheurs a créé du polystyrène sulfonate (PSS) avec des masses molaires significativement différentes, a construit ces polymères comme un extérieur autour de nanoparticules d’or sphériques de différentes tailles pour améliorer les effets de multivalence, a mesuré les effets antiviraux des antiviraux sur de nombreux virus in vitro, et a étudié la méthode d’interaction des pistes avec le SRAS-CoV-2 et les particules lentivirales. De plus, les auteurs ont évalué la toxicité des antiviraux chez la souris et évalué l’activité antivirale in vivo contre le virus respiratoire syncytial (RSV) et le SARS-CoV-2.
Résultats La polymérisation réversible par transfert de chaîne par addition-fragmentation (RAFT) a été utilisée pour produire des inhibiteurs macromoléculaires basés sur le PSS. Le rapport du monomère à l’agent RAFT a été utilisé pour fabriquer des polymères avec des masses molaires de 3, 38 et 100 kDa. Des recherches récentes suggèrent que la structure 3D des médicaments antiviraux macromoléculaires ou supramoléculaires influence leur efficacité. Il a été prouvé que la taille des nanoparticules joue un rôle important dans leur efficacité virale inhibitrice. Les auteurs ont monté du PSS sur des nanoparticules d’or sphériques dont la taille varie de 5 à 40 nm pour élargir le champ de leurs recherches.
La coincubation de nanoparticules d’Au (AuNP) avec le polymère résiduel a été suivie d’une purification par filtrage centrifuge pour produire des nanoparticules noyau-coque. La spectroscopie UV-vis a été utilisée pour déterminer que le polymère résiduel non lié était complètement éliminé des solutions de filtrat. La stabilité colloïdale des nanoparticules noyau-enveloppe générées a été testée, ce qui est une caractéristique importante pour les applications biomédicales. La fonctionnalisation des particules de PSS a donné des nanomatériaux à haute stabilité colloïdale.
Le PSS diminue la pathogénicité d’un large panel d’agents pathogènes viraux enveloppés, notamment le VIH-1, le virus Zika (ZIKV), le virus de l’herpès simplex 1 (HSV-1) et le RSV, selon des recherches antérieures des auteurs. Le PSS s’est également avéré inhiber le SRAS-CoV-2, qui est le virus le plus important de la pandémie actuelle. Même si cette inhibition était sensiblement moins puissante que celle du VIH-1, la valeur de la CI50 liée à la puissance était toujours inférieure à 1 g L-1. Avec des doses maximales réalisables allant jusqu’à 1,75 mg mL1 sur les cellules, aucune cytotoxicité n’a été observée aux doses requises pour obtenir une inhibition complète, et seuls de légers impacts sur l’activité métabolique cellulaire ont été détectés.
Le développement continu du virus et l’apparition de plusieurs variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 (VOC) sont les préoccupations les plus pressantes pendant la pandémie actuelle (VOC). Étant donné que les inhibiteurs macromoléculaires de l’entrée du virus dans les cellules ont un large spectre d’activité, ils pourraient être efficaces contre une variété de variations. Pour tester cela, des protéines de pointe SARS-CoV-2 relatives à une variété de COV ont été générées dans des pseudoparticules rhabdovirales.
Les inhibiteurs de contrôle de l’entrée des cellules virales et de l’évasion immunitaire spécifique aux COV comprenaient des anticorps monoclonaux et la combinaison d’anticorps REGN-CoV-2. Deux anticorps avaient un spectre d’action étroit contre les COV, alors que la combinaison d’anticorps, ainsi que l’Imdevimab, étaient efficaces contre tous les COV testés dans cette étude, à l’exception d’Omicron. Tous les COV ont été inhibés par les inhibiteurs macromoléculaires S3 et BS3. Ces résultats montrent que les médicaments antiviraux basés sur le PSS pourraient être efficaces contre les futurs COV.
Les virions ont été traités avec le polymère ou la formulation noyau-coquille à une concentration de 0,1 g L1 pendant 1 minute à 37 ° C pour voir si le PSS a une action antivirale in vivo dans un régime de traitement distinct. La combinaison a ensuite été administrée aux souris par voie intranasale à raison de 5 ug par souris. Une deuxième dose de polymère a été administrée après 7 heures et les animaux ont été euthanasiés 48 heures après l’infection. La charge virale a été réduite de 240 fois dans le cas de l’inhibiteur de particules core-shell, et de 550 fois dans le cas du PSS pris sous forme de polymère soluble, selon l’évaluation des copies du génome viral. La perte de la protéine virale à un niveau inférieur à détectable a été confirmée par la quantification par Western blot de la nucléoprotéine du SRAS-CoV-2, qui a révélé une perte considérable de la protéine virale.
Conséquences
Les polymères décrits dans cette étude sont les premiers composés antiviraux à large spectre à diminuer la prolifération du VRS et du SARS-CoV-2 in vivo après administration intranasale, ce qui indique qu’ils pourraient être utilisés à l’avenir comme vaporisateur nasal antiviral ou dispositif d’inhalation. Comparé à d’autres antiviraux à large spectre pris par voie systémique, ce mode d’administration peut être associé à moins d’effets secondaires.
De plus, l’efficacité à large spectre des inhibiteurs macromoléculaires contre les infections virales enveloppées les rend idéaux pour la préparation à une pandémie afin de lutter contre de nouveaux virus pour lesquels il n’existe aucune mesure prophylactique ou thérapeutique.
