Les patients atteints d’une maladie hépatique cholestatique telle que la cholangite biliaire primitive (CBP) peuvent présenter une altération significative du flux biliaire et peuvent développer des symptômes neurologiques, notamment de la fatigue et un déclin cognitif. On sait peu de choses sur les raisons pour lesquelles ces symptômes se développent chez certains patients, et il n’existe actuellement aucun traitement. Dans une nouvelle étude en Le Journal américain de pathologie, publié par Elsevier, les chercheurs fournissent de nouvelles informations sur les raisons pour lesquelles la cholestase provoque des problèmes cognitifs. Ils ont également découvert que l’acide obéticholique, un médicament déjà utilisé pour traiter en toute sécurité les patients atteints de CBP qui ne répondent pas bien au traitement de première ligne, peut inverser les troubles cognitifs.
« Les difficultés de concentration et les troubles de la mémoire à court terme sont depuis longtemps associés aux stades avancés de la maladie du foie, mais nous savons maintenant que ces symptômes sont l’une des principales causes d’altération de la qualité de vie des patients à n’importe quel stade de la maladie », a déclaré la co-chercheuse principale Fiona. Oakley, PhD, Newcastle Fibrosis Research Group, Biosciences Institute, Newcastle University, Royaume-Uni, et David EJ Jones, MD, PhD, Liver Unit, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, and Translational and Clinical Research Institute, Newcastle University, ROYAUME-UNI. « Notre recherche a été motivée par le désir d’améliorer la vie de ces patients en améliorant notre compréhension des mécanismes sous-jacents à ces problèmes et en utilisant ces informations pour identifier les approches de traitement dont nous avons grand besoin. »
À l’aide d’un modèle de rongeur établi de cholestase induite par la ligature des voies biliaires, les chercheurs ont d’abord exploré l’étendue des troubles cognitifs du type observé chez les patients cholestatiques humains.
L’importance d’évaluer les caractéristiques cliniques telles que la mémoire à court terme visait à lier potentiellement le travail à l’expérience du patient humain et à la façon dont il peut être amélioré par la thérapie. »
Dr Fiona Oakley, PhD, Groupe de recherche sur la fibrose de Newcastle, Institut des biosciences, Université de Newcastle, Royaume-Uni
Les souris cholestatiques et témoins ont subi un test de labyrinthe en Y pour évaluer la mémoire spatiale et à court terme. Ils présentaient une mémoire à court terme et des déficits cognitifs par rapport aux témoins. L’analyse pathologique du cerveau de souris cholestatiques a révélé des changements cérébraux importants, notamment une perte de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, une anomalie de la fonction hippocampique et, de manière frappante, une sénescence ou une détérioration des neurones associée au vieillissement.
Ensuite, les chercheurs ont examiné si les médicaments couramment utilisés pour traiter la CBP étaient efficaces pour inverser ces processus chez les souris. Ni le traitement de première intention de la CBP, l’acide ursodésoxycholique (AUDC), ni le bezafibrate, un traitement de deuxième intention de plus en plus utilisé, n’ont amélioré significativement la mémoire à court terme ni inversé la sénescence neuronale. En revanche, l’acide obéticholique (OCA), une thérapie CBP de deuxième intention et l’agent anticholestatique le plus puissant approuvé pour une utilisation dans la CBP à ce jour, a inversé les troubles cognitifs, restauré l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, normalisé la fonction hippocampique et inversé neuronal ainsi que la sénescence du foie.
Pour étendre la in vivo résultats d’un modèle animal à un modèle humain, des cellules neurales humaines ont été co-cultivées avec du sérum de souris cholestatiques et de patients humains atteints de CBP. Le sérum cholestatique a induit la sénescence dans les neurones humains en culture et, comme dans le modèle murin, seul l’OCA a inversé l’effet.
Les chercheurs ont expliqué que le modèle de souris ne pouvait pas faire la distinction entre un effet indirect, où l’OCA réduit les lésions cholestatiques atténuant ainsi les facteurs qui conduisent aux symptômes neurologiques, et un effet direct de l’OCA sur les neurones. Leurs résultats suggèrent fortement qu’il existe une entité pro-sénescente dans le sérum des patients atteints de CBP, et que l’OCA agit donc sur les neurones pour inverser cet effet.
Les chercheurs notent que la sénescence neuronale est un problème qui se pose dans de nombreuses maladies non liées à la cholestase. « Nos résultats suggèrent une voie évidente pour traiter un symptôme important de la maladie cholestatique pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement », ont déclaré le Dr Oakley et le Dr Jones. « La question de savoir si les effets anti-sénescents de l’OCA s’étendent également à d’autres conditions est une question tentante et nous nous apprêtons à y répondre. »
