Des chercheurs de HKUMed à l’Institut du SIDA, au Département de microbiologie et au Département de chirurgie, à l’École de médecine clinique et à l’École des sciences biomédicales découvrent le rôle d’une protéine de mort cellulaire programmée isoforme 1 (PD-1), à savoir Δ42PD-1, dans la suppression de la fonction des lymphocytes T tueurs, qui sont un type de cellules immunitaires essentielles pour tuer les cellules cancéreuses chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC). L’étude est une percée car elle démontre que Δ42PD-1 provoque une perte fonctionnelle plus forte des cellules T tueuses, révélant un mécanisme moléculaire sous-jacent à l’échec de la thérapie par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) ciblée sur PD-1. De plus, le ciblage d’anticorps médicamenteux sur Δ42PD-1 inhibe la progression du CHC dans des modèles animaux, ce qui est indépendant de la voie PD-1. L’article de recherche complet est maintenant publié en ligne dans la revue Gut, une revue universitaire de premier plan.
Sommaire
Arrière plan
Il est bien connu que le CHC représente jusqu’à 92,3 % des cas de cancer du foie en Chine. Le prix Nobel de physiologie ou médecine 2018 a été décerné pour la découverte de la thérapie ICB contre le cancer par inhibition de la régulation immunitaire négative à l’aide d’un anticorps ciblé PD-1, tel que le Nivolumab. La thérapie ICB a permis de prolonger la survie et même de guérir certains patients atteints de cancer. La thérapie ICB, cependant, n’est pas efficace pour environ 80% des patients atteints de CHC. Comprendre le mécanisme de l’échec de l’ICB serait donc essentiel pour découvrir une nouvelle cible thérapeutique pour sauver plus de vies de patients atteints de CHC.
Méthodes de recherche et résultats
L’équipe de recherche a découvert que les cellules T humaines, qui expriment Δ42PD-1 mais pas PD-1, représentent jusqu’à 71 % des cellules T tueuses chez les patients HCC non traités. Les lymphocytes T Δ42PD-1 positifs se trouvent principalement dans les tissus tumoraux, associés de manière significative au mauvais pronostic du CHC. De plus, les cellules T positives Δ42PD-1 ont une fonction de destruction plus faible que les cellules T positives PD-1. Le traitement des patients atteints de CHC à l’aide de Nivolumab, le médicament ICB ciblant PD-1, augmente même le nombre de cellules T positives Δ42PD-1, en particulier chez les patients présentant une progression tumorale. Nous avons démontré que les cellules T positives Δ42PD-1 à l’intérieur des tumeurs favorisent la croissance du CHC en activant l’inflammation médiée par les récepteurs de type péage-4. Au lieu de Nivolumab, l’anticorps anti-Δ42PD-1 inhibe la croissance tumorale dans trois modèles HCC/murins humanisés en bloquant l’axe Δ42PD-1-TLR4, réduisant le nombre de cellules T positives Δ42PD-1 et augmentant les cellules T tueuses fonctionnelles à l’intérieur de la tumeur. Ces découvertes ont non seulement révélé un mécanisme sous-jacent à l’échec de la thérapie ICB ciblée sur PD-1, mais ont également identifié Δ42PD-1 comme une nouvelle cible thérapeutique pour l’immunothérapie HCC.
Importance de l’étude
Cette découverte importante a fourni des preuves scientifiques que Δ42PD-1 peut servir de nouvelle cible médicamenteuse contre le CHC ou d’autres cancers pertinents et peut justifier le développement clinique d’un anticorps humanisé spécifique de Δ42PD-1 pour l’immunothérapie contre le CHC et les cancers/maladies humaines apparentées.
«Nous avons été le premier groupe de recherche à découvrir la protéine Δ42PD-1 au monde», a commenté le professeur Chen Zhiwei, directeur de l’Institut du SIDA et professeur du département de microbiologie, École de médecine clinique, HKUMed, qui a dirigé l’étude. « Dans cette étude, nous découvrons non seulement la double activité du Δ42PD-1 sur les lymphocytes T humains, à la fois en supprimant la réponse immunitaire anti-tumorale et en favorisant la tumorigenèse, mais nous générons également un médicament anticorps anti-Δ42PD-1 potentiel pour le traitement du CHC ».
« Outre l’immunothérapie contre le CHC, l’anticorps anti-Δ42PD-1 peut également être utilisé comme médicament pour prévenir la récidive du CHC sans induction de rejet de greffe après transplantation hépatique », a ajouté le professeur Nancy Man Kwan, Département de chirurgie, École de médecine clinique, HKUMed.
À propos de l’équipe de recherche
L’équipe de recherche collaborative était dirigée par le professeur Chen Zhiwei, directeur de l’Institut du SIDA et professeur du Département de microbiologie, École de médecine clinique, HKUMed, en collaboration avec le professeur Nancy Man Kwan, Département de chirurgie, École de médecine clinique, HKUMed et le Dr Tan Zhiwu, professeur adjoint de recherche à l’Institut du SIDA et au Département de microbiologie, École de médecine clinique, HKUMed. Cette équipe collaborative comprend Chiu Mei-sum, le Dr Zhou Dongyan, Yan Chi-wing, Kwan Ka-yi, le Dr Wong Yik-chun, Li Xin, le Dr Li Liu de l’Institut du SIDA et du Département de microbiologie, École de médecine clinique, HKUMed ; Dr Yang Xinxiang, Dr Cheung Tan-to, Dr Wang Yuewen, Dr Zhu Jiye, Professeur Lo Chung-mau, Département de chirurgie, École de médecine clinique, HKUMed ; Dr Yue Ming et Dr Song Youqiang de l’École des sciences biomédicales, HKUMed ; et le Dr Anthony Chan Wing-hung, le Dr Zhou Jingying, le professeur To Ka-fai, le professeur Alfred Cheng Sze-lok, le professeur Stephen Lam Chan de l’Université chinoise de Hong Kong.
