Les chercheurs mettent en garde : « La méthode d’édition du génome CRISPR est très efficace, mais pas toujours sûre. Parfois, les chromosomes clivés ne se rétablissent pas et la stabilité génomique est compromise – ce qui, à long terme, pourrait favoriser le cancer. » Une nouvelle étude de TAU identifie les risques liés à l’utilisation de la thérapeutique CRISPR – une méthode innovante, lauréate du prix Nobel, qui implique le clivage et l’édition de l’ADN, déjà utilisée pour le traitement de maladies telles que le cancer, les maladies du foie et de l’intestin et les syndromes génétiques. En étudiant l’impact de cette technologie sur les lymphocytes T – globules blancs du système immunitaire, les chercheurs ont détecté une perte de matériel génétique dans un pourcentage significatif – jusqu’à 10% des cellules traitées. Ils expliquent qu’une telle perte peut entraîner une déstabilisation du génome, ce qui pourrait provoquer un cancer.
L’étude a été dirigée par le Dr Adi Barzel de l’École de neurobiologie, de biochimie et de biophysique de la faculté Wise des sciences de la vie de la TAU et du centre Dotan pour les thérapies avancées, une collaboration entre le Tel Aviv Sourasky Medical Center (Ichilov) et l’Université de Tel Aviv, et par le Dr Asaf Madi et le Dr Uri Ben-David de la Faculté de médecine de la TAU et du Centre de bioinformatique Edmond J. Safra. Les résultats ont été publiés dans la principale revue scientifique Nature Biotechnology.
Les chercheurs expliquent que CRISPR est une technologie révolutionnaire d’édition d’ADN – clivant des séquences d’ADN à certains endroits afin de supprimer des segments indésirables, ou alternativement de réparer ou d’insérer des segments bénéfiques. Développée il y a une dizaine d’années, la technologie s’est déjà avérée d’une efficacité impressionnante dans le traitement de toute une gamme de maladies – cancer, maladies du foie, syndromes génétiques, etc. Le premier essai clinique approuvé à utiliser CRISPR a été mené en 2020 à l’Université de Pennsylvanie, lorsque les chercheurs ont appliqué la méthode aux lymphocytes T – globules blancs du système immunitaire. En prenant des lymphocytes T d’un donneur, ils ont exprimé un récepteur modifié ciblant les cellules cancéreuses, tout en utilisant CRISPR pour détruire les gènes codant pour le récepteur d’origine – qui, autrement, auraient pu amener les lymphocytes T à attaquer les cellules du corps du receveur.
Dans la présente étude, les chercheurs ont cherché à examiner si les avantages potentiels de la thérapeutique CRISPR pourraient être compensés par les risques résultant du clivage lui-même, en supposant que l’ADN brisé n’est pas toujours en mesure de récupérer.
Le Dr Ben-David et son associé de recherche Eli Reuveni expliquent : « Le génome de nos cellules se brise souvent pour des raisons naturelles, mais il est généralement capable de se réparer, sans dommage. Pourtant, parfois, un certain chromosome est incapable de rebondir. retour, et de grandes sections, voire le chromosome entier, sont perdues. De telles perturbations chromosomiques peuvent déstabiliser le génome, et nous le voyons souvent dans les cellules cancéreuses. Ainsi, la thérapeutique CRISPR, dans laquelle l’ADN est clivé intentionnellement comme moyen de traitement du cancer, pourrait, dans des scénarios extrêmes, favoriser les tumeurs malignes. »
Pour examiner l’étendue des dommages potentiels, les chercheurs ont répété l’expérience de Pennsylvanie de 2020, clivant le génome des lymphocytes T exactement aux mêmes endroits – les chromosomes 2, 7 et 14 (des 23 paires de chromosomes du génome humain). À l’aide d’une technologie de pointe appelée séquençage d’ARN unicellulaire, ils ont analysé chaque cellule séparément et mesuré les niveaux d’expression de chaque chromosome dans chaque cellule.
De cette manière, une perte importante de matériel génétique a été détectée dans certaines des cellules. Par exemple, lorsque le chromosome 14 a été clivé, environ 5 % des cellules ont montré peu ou pas d’expression de ce chromosome. Lorsque tous les chromosomes ont été clivés simultanément, les dommages ont augmenté, avec 9 %, 10 % et 3 % des cellules incapables de réparer la rupture des chromosomes 14, 7 et 2 respectivement. Les trois chromosomes différaient cependant par l’étendue des dommages qu’ils subissaient.
Le Dr Madi et son étudiante Ella Goldschmidt expliquent : « Le séquençage de l’ARN unicellulaire et les analyses informatiques nous ont permis d’obtenir des résultats très précis. Nous avons constaté que la cause de la différence de dommage était l’endroit exact du clivage sur chacun des trois chromosomes. Au total, nos découvertes indiquent que plus de 9 % des lymphocytes T modifiés génétiquement avec la technique CRISPR avaient perdu une quantité importante de matériel génétique. Une telle perte peut entraîner une déstabilisation du génome, ce qui pourrait favoriser le cancer. »
Sur la base de leurs découvertes, les chercheurs avertissent que des précautions supplémentaires doivent être prises lors de l’utilisation de la thérapeutique CRISPR. Ils proposent également des méthodes alternatives, moins risquées, pour des procédures médicales spécifiques, et recommandent de poursuivre les recherches sur deux types de solutions potentielles : réduire la production de cellules endommagées ou identifier les cellules endommagées et les éliminer avant que le matériel ne soit administré au patient.
Le Dr Barzel et son doctorant Alessio Nahmad concluent : « Notre intention dans cette étude était de faire la lumière sur les risques potentiels liés à l’utilisation de la thérapeutique CRISPR. Nous l’avons fait même si nous sommes conscients des avantages substantiels de la technologie. En fait, dans d’autres études, nous avons développé des traitements basés sur CRISPR, y compris une thérapie prometteuse pour le SIDA. Nous avons même créé deux sociétés – l’une utilisant CRISPR et l’autre évitant délibérément cette technologie. En d’autres termes, nous faisons progresser cette technologie très efficace, tout en même Cela peut sembler une contradiction, mais en tant que scientifiques, nous sommes assez fiers de notre approche, car nous croyons que c’est l’essence même de la science : nous ne « choisissons pas de camp ». Nous examinons tous les aspects d’un problème, qu’ils soient positifs ou négatifs, et cherchons des réponses. »
