L’épilepsie touche environ 1 personne sur 26 et la forme la plus courante, connue sous le nom d’épilepsie du lobe temporal (TLE), ne peut souvent pas être traitée de manière adéquate avec des médicaments anti-épileptiques. Les patients atteints de cette forme d’épilepsie peuvent avoir besoin d’une neurochirurgie pour soulager les crises. Les origines et la progression de la maladie ne sont pas bien comprises, et il n’est pas clair si des mutations génétiques peuvent contribuer au TLE. Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Mass General Brigham, en collaboration avec des collègues du Boston Children’s Hospital, jette un nouvel éclairage sur le rôle des mutations somatiques dans le TLE – ; Altérations de l’ADN qui surviennent après la conception – ; et suggère le potentiel d’utiliser les thérapies anticancéreuses existantes pour traiter le TLE résistant aux médicaments anti-épileptiques. Leurs résultats sont publiés dans JAMA Neurologie.
Les mutations somatiques sont probablement une cause sous-estimée et importante de maladies neurologiques, en particulier pour l’épilepsie. Et en tant qu’épileptologue qui se concentre spécifiquement sur la génétique de l’épilepsie dans ma pratique clinique, mon hypothèse sous-jacente est que toute épilepsie est due à des causes génétiques jusqu’à preuve du contraire. Nous découvrons de plus en plus de nouvelles voies génétiques dans l’épilepsie, ce qui est important car notre objectif est d’offrir des traitements plus spécifiques et ciblés pour les patients individuels et d’offrir des conseils sur qui bénéficierait d’un traitement par rapport à l’autre. »
Sattar Khoshkhoo, MD, co-premier auteur, département de neurologie du Brigham and Women’s Hospital, membre fondateur du système de santé Mass General Brigham
« Nos résultats fournissent le premier aperçu solide de cette forme la plus courante d’épilepsie chez l’adulte », a déclaré le co-auteur principal Christopher Walsh, MD, PhD, du Boston Children’s Hospital. « Cela montre que les épilepsies qui ne sont généralement pas héréditaires peuvent toujours être génétiques dans leur mécanisme. Et la voie génétique spécifique que nous avons identifiée, RAS/MAPK, ouvre une toute nouvelle voie de possibilités thérapeutiques, puisque les médicaments anticancéreux qui ciblent cette voie peuvent ont des utilisations inattendues dans l’épilepsie. »
Pour découvrir des mutations somatiques, Khoshkhoo et ses collègues ont réalisé une étude d’association génétique cas-témoin, analysant l’ADN d’échantillons de tissus cérébraux prélevés sur 105 patients épileptiques et 30 témoins entre 1988 et 2019. L’équipe a séquencé des parties du génome codant pour des protéines (exome entier séquençage) et ont examiné des emplacements spécifiques dans le génome (séquençage du panel de gènes), chaque région génomique étant séquencée plus de 500 fois en moyenne.
L’équipe a identifié 11 mutations somatiques qui ont été enrichies dans l’hippocampe, la région du cerveau d’où proviennent généralement les crises, chez 11 patients atteints de TLE résistant au traitement. Toutes les 11 mutations sauf une étaient liées à une voie génétique spécifique connue sous le nom de voie RAS/MAPK. Cette découverte est particulièrement importante car plusieurs médicaments anticancéreux ont été développés pour cibler la voie RAS/MAPK. Si les résultats de l’étude sont confirmés et validés, de tels médicaments pourraient être testés pour le traitement du TLE. En plus de suggérer une voie potentielle vers le traitement, les résultats pourraient également être utilisés pour aider à éclairer les décisions de traitement pour les patients qui hébergent ou non ces mutations somatiques.
« Ce travail est passionnant car il identifie des cibles médicamenteuses potentielles qui peuvent être modulées avec des agents anticancéreux réutilisés et approuvés par la FDA. Cela suggère le potentiel d’un traitement médical de précision rationnel pour un problème que nous traitons actuellement en supprimant une partie importante de le lobe temporal avec la neurochirurgie », a déclaré Kristopher Kahle, MD, PhD, titulaire de la chaire dotée Nicholas T. Zervas à la Harvard Medical School et chef de la neurochirurgie pédiatrique au Massachusetts General Hospital, membre fondateur du Mass General Brigham. Kahle occupe également des postes de recherche en génétique/génomique et en neurochirurgie au Boston Children’s Hospital.
Les auteurs notent que leur étude ne comprend que des échantillons de patients dont la maladie était suffisamment grave pour nécessiter une intervention chirurgicale et peut ne pas être généralisable aux patients atteints d’une maladie moins grave. De plus, les échantillons de ces patients peuvent avoir plus de cicatrices et de mort cellulaire suite à des convulsions. Cela pourrait signifier que les mutations somatiques qu’ils ont détectées peuvent être beaucoup plus répandues que les taux trouvés dans cette étude.
Les chercheurs prévoient de tester un plus grand nombre d’échantillons d’hippocampes et d’utiliser des modèles cellulaires pour tester des médicaments préexistants.
« Nos résultats indiquent le potentiel de développement du premier traitement modificateur de la maladie dans le TLE », a déclaré Khoshkhoo. « Être en mesure de fournir un diagnostic génétique a des implications pour la prise de décision clinique et pourrait signaler un nouveau jour pour le traitement. »
