Une étude offre de nouvelles perspectives sur l’évolution du myélome multiple

Une nouvelle étude menée par des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas met en lumière de nouvelles informations sur l’évolution du myélome multiple à partir d’une maladie précurseur, ce qui pourrait aider à mieux identifier les patients susceptibles de progresser et à développer de nouvelles interventions.

Publié aujourd’hui dans Cellule cancéreuse, l’étude intègre le séquençage apparié de l’ARN unicellulaire et le séquençage des récepteurs des lymphocytes B de 64 patients atteints de myélome multiple ou d’une maladie précurseur. L’étude a franchi plusieurs étapes notables dans l’effort de mieux comprendre ce processus évolutif et est considérée comme la plus grande cohorte d’échantillons de patients précurseurs du myélome analysés à une résolution unicellulaire.

La façon dont le myélome multiple, un cancer mortel et incurable des plasmocytes de la moelle osseuse, évolue à partir de conditions précurseurs telles que la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et le myélome multiple indolent reste en grande partie un mystère. Pour répondre à cette question, cette étude a été conçue par Elisabet Manasanch, MD, professeur agrégé de lymphome/myélome, en collaboration avec Linghua Wang, MD, Ph.D., professeur agrégé de médecine génomique, et Minghao Dang, Ph.D., stagiaire postdoctoral au laboratoire Wang.

Cette recherche est un grand pas vers la compréhension de la feuille de route évolutive qui mène au myélome. De plus, il existe un besoin clinique non satisfait important de trouver et de valider de nouveaux biomarqueurs pour identifier les patients à haut risque de progression qui bénéficieraient le plus d’interventions thérapeutiques précoces.

Linghua Wang, MD, Ph.D., professeur agrégé de médecine génomique

Une nouvelle méthodologie permet une meilleure compréhension des voies évolutives

Parmi les réalisations importantes de cette étude figure la méthodologie utilisée pour l’acquisition des échantillons. Alors que l’hybridation in situ par fluorescence (FISH) est actuellement la norme de soins pour identifier les anomalies génétiques dans les précurseurs du myélome multiple, la faible pureté de la tumeur au stade des précurseurs est une limitation connue. En intégrant FISH aux données de séquençage unicellulaire, les chercheurs ont pu surmonter cette limitation et analyser en profondeur le paysage transcriptomique des précurseurs, même les plus anciens. Cela a également conduit à un meilleur raffinement des sous-types génétiques.

Selon les chercheurs, l’intégration du séquençage de l’ARN unicellulaire et du séquençage des récepteurs des cellules B offre des avantages pour détecter les plasmocytes clonaux ou aberrants au cours des premiers stades de la tumorigenèse.

Par exemple, ces plasmocytes pourraient déjà avoir subi une expansion clonale mais rester moins transformés, présentant des caractéristiques génomiques et transcriptomiques similaires aux cellules normales. Cela peut entraîner une mauvaise classification lorsqu’on s’appuie uniquement sur l’approche scRNA-seq.

Les données révèlent des cibles thérapeutiques potentielles, marqueurs de risque de progression du myélome

Une découverte importante était l’hétérogénéité génomique et transcriptionnelle substantielle présente dans les premiers stades précurseurs, y compris la MGUS, même chez un seul patient. Alors que des études antérieures ont rapporté une telle hétérogénéité, cette étude révèle en outre que l’hétérogénéité intratumorale s’étend aux gènes établis liés au myélome, tels que CCND1, CD38, BCMA, LAMPE5, MYCdont certains ont été ciblés dans des essais cliniques.

De plus, les chercheurs ont mené une caractérisation approfondie des changements à différents niveaux (transcriptome, génome et clonalité) en relation avec l’état de différenciation cellulaire et ont identifié des modèles de corrélation distincts au sein des sous-types génétiques. Les changements dynamiques dans l’expression des gènes associés au myélome tout au long du processus de différenciation ont indiqué des gènes potentiellement liés à la progression de la maladie.

« Cette étude dévoile la complexité des plasmocytes précurseurs et leurs interactions dans leur milieu environnemental à une résolution beaucoup plus élevée que celle précédemment établie grâce aux contraintes technologiques que le séquençage unicellulaire a désormais surmontées », a déclaré Manasanch.

L’étude a également révélé que les états précurseurs suivaient principalement un schéma d’évolution linéaire, tandis que le myélome multiple avancé présentait un schéma de ramification, ce qui pourrait aider les chercheurs à mieux comprendre les changements biologiques associés à la progression de la maladie.

Enfin, les chercheurs ont identifié 15 sous-types majeurs de cellules immunitaires et de cellules stromales au sein du microenvironnement tumoral. Ils ont observé des variations notables dans la composition du microenvironnement ainsi que des différences dans l’interaction entre la tumeur et le microenvironnement à travers des échantillons de différents sous-types génétiques.

L’étude en cours comprend plus de 250 patients, dont 64 ont été séquencés pour cette publication. Les chercheurs continuent de dresser le profil des échantillons disponibles et prévoient d’explorer davantage le potentiel de traduction de leurs découvertes en impact clinique.

Cette étude a été soutenue par les National Institutes of Health (1S10OD024977-01), MD Anderson’s High-Risk Multiple Myeloma Moon Shot^®le Riney Family Multiple Myeloma Research Fund au MD Anderson et la Dr Miriam and Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation.