Les enfants nés prématurément ont un risque plus élevé de troubles cognitifs et sensoriels, mais aussi d’infertilité à l’âge adulte. Dans une nouvelle étude, une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CHU Lille et de l’Université de Lille du laboratoire Lille Neurosciences et Cognition a ouvert des pistes intéressantes pour améliorer leur pronostic.
En menant des recherches sur une maladie rare connue sous le nom d’hypogonadisme hypogonadotrope congénital, les scientifiques ont découvert le rôle clé joué par une enzyme et le potentiel thérapeutique du neurotransmetteur qu’elle synthétise, l’oxyde nitrique, pour réduire le risque de complications à long terme en cas de prématurité. Leurs découvertes sont décrites dans Science Translational Medicine. Un essai clinique a également été lancé au CHU de Lille en partenariat avec un hôpital d’Athènes (Grèce) afin d’aller plus loin et de mesurer l’effet du monoxyde d’azote sur les prématurés.
L’hypogonadisme hypogonadotrope congénital est une maladie rare caractérisée par une puberté retardée ou l’absence complète de puberté à l’adolescence, conduisant à l’infertilité. Certaines formes de la maladie sont causées par un manque de production de GnRH, une hormone produite dans le cerveau qui contrôle à distance le développement et le fonctionnement des gonades mâles et femelles par divers intermédiaires.
Vincent Prévot, directeur de recherche Inserm, et son équipe étudient les dialogues entre le cerveau et le reste du corps. Ici, les scientifiques se sont penchés sur l’oxyde nitrique, un neurotransmetteur qui régule l’activité des neurones à GnRH, et plus précisément NOS1, l’enzyme qui le synthétise.
« L’oxyde nitrique supprime l’activité électrique des neurones GnRH et module la libération de cette hormone, de sorte que le dysfonctionnement de NOS1 n’a pas été exclu comme étant la cause de l’hypogonadisme hypogonadotrope congénital », explique Prévot, le coordinateur principal de l’étude.
Pour aller plus loin, son équipe a collaboré avec un laboratoire de Lausanne (Suisse) qui compte une cohorte de 341 patients vivant avec cette maladie. À l’aide d’échantillons d’ADN, les chercheurs ont recherché la présence de mutations rares sur le gène codant pour l’enzyme NOS1 et ont trouvé cinq mutations différentes pouvant expliquer la maladie. Certains des individus présentaient, en plus de problèmes de fertilité, des troubles sensoriels et cognitifs (déficience intellectuelle ou perte de l’ouïe ou de l’odorat).
Une application dans le cadre de la prématurité ?
La prochaine étape de l’étude a consisté à développer un modèle murin déficient en NOS1 afin de mieux comprendre le rôle de cette enzyme. Les chercheurs ont identifié des problèmes de puberté, ainsi que des altérations sensorielles et neurologiques chez les animaux, comme cela est observé chez les humains atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope congénital. Ils ont également constaté une exacerbation de la minipuberté chez ces animaux. La minipuberté survient chez tous les mammifères juste après la naissance (entre un et trois mois chez l’homme) et déclenche une première activation cérébrale de l’axe contrôlant la reproduction avant la « vraie » puberté qui survient à l’adolescence.
Ici, les chercheurs ont observé que le pic de l’hormone sexuelle associé à cette minipuberté était deux fois plus élevé chez les souris déficientes en NOS1. « Cela a attiré notre attention car les nourrissons prématurés ont également tendance à présenter une minipuberté plus intense que d’habitude. Et plus la prématurité est grande, plus le risque de complications neurosensorielles et mentales à l’âge adulte est grand. » réitère Konstantina Chachlaki, chercheuse Inserm et première auteure de l’étude.
Sur la base de ces observations, les chercheurs ont testé l’administration de monoxyde d’azote chez des souris déficientes en NOS1 juste après leur naissance, pendant la période de minipuberté. Ce qu’ils ont vu, c’est l’inversion de tous les symptômes qu’ils avaient développés : les problèmes de puberté et les troubles sensoriels et neurologiques ont disparu. Ce fut le cas sur le long terme, pour le reste de leur vie.
Lancement d’un essai clinique
Ces découvertes prometteuses pourraient conduire à une amélioration de la prise en charge des prématurés. Le monoxyde d’azote est déjà administré à certains enfants nés prématurément, pour faciliter l’ouverture des bronches en cas de difficultés respiratoires.
« À la lumière de cette cohérence des observations et des pratiques, nous avons décidé de mettre en place un essai clinique pour tester l’effet du monoxyde d’azote chez les prématurés en étudiant les paramètres reproductifs et neurosensoriels », expliquent Vincent Prévot et Konstantina Chachlaki, les coordinateurs du projet européen minNO qui se consacre à l’étude du rôle de la minipuberté chez les prématurés. « L’administration de monoxyde d’azote à la naissance pourrait réduire le risque de complications reproductives, sensorielles et intellectuelles chez les enfants nés prématurément. C’est ce que nous allons essayer de vérifier à la suite de ces découvertes étonnantes chez la souris. Ils continuent.
L’essai miniNO a été lancé au CHU de Lille en partenariat avec un hôpital d’Athènes (Grèce). L’objectif est de vérifier si les enfants recevant ce traitement connaissent une minipuberté et une puberté normales et s’ils développent moins de complications sensorielles et neurologiques par rapport aux prématurés qui n’ont pas reçu de monoxyde d’azote à la naissance. L’objectif de l’essai clinique est d’inclure 120 patients sur les deux sites (Athènes et Lille) sur 24 mois.
