Le complexe de sclérose tubéreuse (TSC) affecte entre un et deux nouveau-nés sur 10 000. Cette maladie génétique conduit à la formation de tumeurs bénignes qui peuvent altérer massivement le bon fonctionnement des organes vitaux tels que les reins, le foie et le cerveau. La maladie affecte différents patients à des degrés divers et est déclenchée par des mutations dans l’un des deux gènes, le gène TSC1 ou TSC2.
Une équipe interdisciplinaire de chercheurs dirigée par les biochimistes Prof. Daniel Kümmel et Dr. Andrea Oeckinghaus de l’Université de Münster (Allemagne) a examiné la « protéine suppresseur de tumeur TSC1 » et, pour la première fois, a obtenu des informations sur ses fonctions jusqu’ici peu claires. L’équipe a identifié un nouveau mécanisme, dans un processus cellulaire central, qui régule la croissance cellulaire. Les résultats peuvent également aider à comprendre comment le complexe de sclérose tubéreuse apparaît. Les résultats de l’étude ont maintenant été publiés dans la revue Cellule moléculaire (publication anticipée en ligne).
Les mutations concernent un « effet bavure »
La protéine TSC1 et la protéine TSC2 forment ensemble le complexe protéique TSC. Celui-ci a pour tâche de contrôler la croissance cellulaire et, par conséquent, de supprimer l’émergence de tumeurs – d’où le terme «suppresseur de tumeur». Auparavant, les fonctions du TSC1 n’étaient pas claires. De même, on en savait peu sur le mécanisme qui est affecté par certaines mutations du gène TSC1 lors de la survenue de la maladie. Les chercheurs ont maintenant découvert qu’une partie de la protéine TSC1, un soi-disant domaine, peut se lier aux surfaces des membranes lysosomales.
Les lysosomes sont de petits compartiments à l’intérieur de la cellule, entourés d’une membrane, qui contiennent des enzymes digestives. Sur leur surface, il y a certains centres de contrôle qui sont importants pour la régulation de la croissance cellulaire. La protéine TSC1 garantit que tout le complexe TSC arrive à ces centres de contrôle et empêche toute croissance cellulaire incontrôlée en inhibant l’activité d’une importante protéine signal appelée « mTOR » – « Mechanistic Target of Rapamycin ».
Dans ce processus, TSC1 utilise une stratégie rappelant le principe de la bavure. Les crochets individuels de la bavure ne collent au matériau que très faiblement, mais de nombreux crochets réunis fournissent une fixation solide. «
Pr Daniel Kümmel, biochimiste
L’étude montre que le domaine de liaison à la membrane individuelle de TSC1 ne forme qu’une faible fixation. Cependant, une forte fixation devient possible avec une agrégation contrôlée d’un grand nombre de molécules TSC1. «Les mutations se produisent particulièrement fréquemment dans le domaine de liaison à la membrane», explique Andrea Oeckinghaus. « Nous supposons que certains des effets pathogènes peuvent maintenant être expliqués par une perte de la localisation correcte du complexe TSC. »
Le composant membranaire régule la croissance cellulaire
Une autre découverte que l’équipe a faite est que les propriétés de la surface de la membrane peuvent influencer le fonctionnement du complexe TSC et, par conséquent, les processus de croissance dans la cellule. Plus précisément, l’équipe a identifié un composant spécial dans la membrane: un lipide appelé phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate (PI3,5P2), nécessaire à l’activité du complexe TSC. Selon la fréquence à laquelle il se produit à la surface de la membrane, il a des effets différents sur l’activité. «Comme la production et la dégradation de ce lipide sont régulées», déclare Daniel Kümmel, «cela ouvre des perspectives entièrement nouvelles sur la façon dont la croissance cellulaire peut être contrôlée. Cela signifie que nos résultats sont un point de départ passionnant pour d’autres études.
L’équipe de chercheurs a utilisé un large éventail de méthodes dans ses recherches, à partir d’approches utilisant la biologie structurale et la biochimie, et impliquant également des expériences de biologie cellulaire. «Les connaissances qui en résultent sur les aspects mécanistes et physiologiques n’ont été possibles que grâce à notre collaboration interfacultaire», déclare Kümmel.
La source:
Référence du journal:
Fitzian, K., et coll. (2021) La liaison de TSC1 aux PIP lysosomales est nécessaire pour la translocation du complexe TSC et la régulation de mTORC1. Cellule moléculaire. doi.org/10.1016/j.molcel.2021.04.019.
