Pour la première fois, les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont démontré que les cellules cancéreuses du lymphome hodgkinien provenant d'échantillons de patients sont des cellules immunitaires coincées dans une « crise d'identité ». Normalement, un lymphocyte B se transforme en plasmocyte qui produit des anticorps pour combattre l’infection, mais dans ce cas, les cellules sont piégées à mi-chemin de la transition. Ils désactivent les principales caractéristiques des lymphocytes B mais ne se transforment jamais complètement en plasmocytes fonctionnels, survivant plutôt sous forme de cellules malignes du lymphome hodgkinien, également appelées cellules de Reed-Sternberg.
Le lymphome hodgkinien est le cancer le plus fréquent chez les adolescents âgés de 15 à 19 ans et touche également les personnes de plus de 55 ans. Elle provoque généralement un gonflement des ganglions lymphatiques du cou, de la poitrine, des aisselles ou de l'aine, nécessitant une chimiothérapie et une radiothérapie pour les cas avancés.
Les résultats, publiés le 22 avril dans Blood Cancer Journal, recadrent le lymphome hodgkinien comme un cancer dû à un développement cellulaire défaillant, plutôt qu'à une simple croissance incontrôlée, et suggèrent de nouveaux biomarqueurs diagnostiques pour le distinguer des autres lymphomes non hodgkiniens apparentés.
« On a supposé que les cellules du lymphome hodgkinien provenaient de cellules B en train de développer la capacité de produire des immunoglobulines dans le centre germinal », a déclaré le Dr Ethel Cesarman, professeur de pathologie et de médecine de laboratoire et membre du Sandra et Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell, qui a codirigé cette recherche. « Dans cette étude, nous voyons maintenant qu'ils étaient sur le point de se différencier en plasmocytes et que ce processus a été interrompu car ils ne peuvent pas produire d'immunoglobulines, comme le font les plasmocytes normaux. »
Le Dr Lisa Giulino-Roth, directrice de la division d'hématologie-oncologie pédiatrique à l'Université de New York Langonne, auparavant à Weill Cornell, a codirigé la recherche. Le Dr Mikhail Roshal, pathologiste au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, et le Dr Isabella Kong, associée postdoctorale en pédiatrie à Weill Cornell, sont les premiers auteurs de l'article.
Échapper au système immunitaire
Pour comprendre les origines des cellules du lymphome hodgkinien, l’équipe a analysé les profils d’expression génique de 18 tumeurs primaires et de quatre lignées cellulaires. Ils ont comparé les données du lymphome hodgkinien et d’un lymphome rare appelé lymphome médiastinal primitif à cellules B (PMBL), qui ont un lien avec les cellules B et se développent au même endroit dans le corps. L’équipe a remarqué que les deux lymphomes expriment différents ensembles de gènes, les cellules du lymphome hodgkinien ressemblant davantage au myélome multiple, un cancer des plasmocytes, qu’à d’autres lymphomes.
Les cellules du lymphome hodgkinien régulent négativement certaines protéines et ne ressemblent donc plus aux cellules B. De plus, ils régulent positivement d’autres protéines pour les rendre plus proches des plasmocytes, mais ne fonctionnant pas complètement en tant que telles. »
Dr Isabella Kong, associée postdoctorale en pédiatrie à Weill Cornell
Par exemple, l’équipe a découvert que les gènes de la voie de réponse protéique non pliée (UPR) étaient exceptionnellement actifs dans les cellules du lymphome hodgkinien.
L'UPR aide les plasmocytes à gérer le stress lié à la production de nombreuses immunoglobulines pour combattre les infections. Étant donné que les cellules du lymphome hodgkinien ne peuvent pas produire ces anticorps, elles sont soumises à une pression interne constante et pourraient utiliser cette réponse au stress comme mécanisme de survie.
L’étude a également montré une nouvelle manière par laquelle les cellules du lymphome hodgkinien échappent à la détection immunitaire. Normalement, les cellules tueuses naturelles (NK), qui font partie du système immunitaire inné, sont des sentinelles à réponse rapide, analysant les cellules à la recherche de « marqueurs » de surface spécifiques qui leur signalent d'attaquer. Les cellules du lymphome hodgkinien régulent négativement un ensemble de marqueurs appelés ligands de la famille SLAM, y compris CD48, de sorte que les cellules NK ne parviennent pas à reconnaître la tumeur comme une menace et ne lancent pas d'attaque efficace. Les chercheurs ont également découvert que la tumeur elle-même contenait moins de cellules NK, ce qui suggère que les cellules cancéreuses pourraient les exclure ou les repousser activement du site de la tumeur.
Ces cellules cancéreuses échappent également aux cellules T, qui font partie de la réponse immunitaire adaptative, par d’autres mécanismes, de sorte que la tumeur peut échapper aux deux principaux volets de la surveillance immunitaire.
Les résultats pourraient conduire à de nouveaux marqueurs diagnostiques qui aideraient les médecins à différencier le lymphome hodgkinien des autres cancers présentant des symptômes similaires. Par exemple, la présence de la protéine PDIA6 peut indiquer un lymphome hodgkinien puisqu'elle est impliquée dans l'UPR et spécifiquement régulée positivement dans ces cellules.
« En fin de compte, nous avons besoin de traitements mieux ciblés que la chimiothérapie, qui entraîne des effets secondaires à long terme », a déclaré le Dr Cesarman, également pathologiste au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. « Il existe peut-être des moyens de cibler l'UPR de manière sélective pour aider les patients. »
