Un nouvel ensemble de médicaments exploite une faiblesse récemment révélée dans les cellules « zombies » – ou sénescentes – qui pourraient conduire à de nouveaux traitements contre le cancer et les maladies liées à l'âge. L'étude du Laboratoire des Sciences Médicales (LMS) du MRC et de l'Imperial College de Londres montre que les cellules sénescentes marchent sur une corde raide, risquant la mort cellulaire avec des niveaux élevés de fer et d'autres agents nocifs, mais compensant cela en surproduisant une protéine protectrice qui évite la mort. Cibler ce mécanisme de défense supprime leur bouclier et pourrait être utilisé pour traiter les maladies associées à la sénescence, notamment le cancer. Cette approche pourrait compléter les traitements existants pour apporter des améliorations indispensables aux patients atteints de cancer.
Les cancers se développent à la suite d’une division cellulaire sans contrainte. Mais dans la plupart des tumeurs, il existe une partie qui ne se divise pas du tout : les cellules sénescentes. La chimiothérapie augmente souvent la proportion de cellules sénescentes dans une tumeur car elle vise à endiguer la prolifération rapide, mais bien que ces cellules n'augmentent pas directement la taille d'une tumeur, elles font des ravages à leur manière. Les cellules sénescentes, qui sont également une caractéristique déterminante des conditions de vieillissement telles que la fibrose, influencent les cellules voisines en sécrétant des molécules qui augmentent la prolifération, la propagation du cancer et l'activité indésirable du système immunitaire. Il existe donc un intérêt croissant pour le développement de médicaments qui ciblent et tuent directement les cellules sénescentes, dans le cancer et au-delà.
Mariantonietta D'Ambrosio, chercheuse postdoctorale au LMS, est l'auteur principal de l'étude publiée dans Biologie cellulaire naturelle ce qui révèle une nouvelle approche pour tuer les cellules sénescentes dans le cancer.
La sénescence a longtemps été considérée comme positive, car les cellules sénescentes ne prolifèrent pas, ce qui est la caractéristique essentielle du cancer. La chimiothérapie normale induit une sénescence qui bloque la prolifération des cellules cancéreuses, empêchant ainsi la tumeur de grossir. Mais avec le temps, on voit aussi le côté négatif des cellules sénescentes, car elles sécrètent beaucoup de facteurs qui influencent les cellules voisines et induisent encore plus de prolifération, de métastases et de recrutement de mauvaises parties du système immunitaire qui provoqueront encore plus d'agressivité dans la tumeur. Pour cette raison, nous avons essayé de trouver des médicaments capables de tuer les cellules sénescentes. »
Mariantonietta D'Ambrosio, chercheuse postdoctorale, LMS
Tester 10 000 médicaments possibles
Les chercheurs ont ratissé large dans leur recherche de nouveaux médicaments susceptibles de tuer les cellules sénescentes. En collaboration avec des collaborateurs du Département de chimie médicinale de l'Imperial, ils ont décidé d'examiner une classe d'inhibiteurs généralement appelés « composés covalents ». Ces composés peuvent former une liaison covalente avec leur cible, ce qui peut entraîner l'inhibition de protéines auparavant considérées comme non médicamenteuses. Ils ont introduit 10 000 composés covalents différents dans les cellules sénescentes et les cellules normales, recherchant ceux qui tuaient préférentiellement les cellules sénescentes et classant le médicament comme « sénolytique », ou tueur de sénescence.
Ils ont réduit leurs résultats à quatre composés prometteurs et ont découvert que trois d’entre eux affectaient une protéine particulière : GPX4. GPX4 joue un rôle protecteur dans les cellules, aidant à prévenir la ferroptose, un type de mort cellulaire associé à des niveaux élevés de fer et à des « espèces réactives de l'oxygène » destructrices. La ferroptose n’a été révélée que récemment comme une faiblesse potentielle des cellules sénescentes.
Mariantonietta dit : « Des articles récents ont montré cette prédisposition des cellules sénescentes à la ferroptose, mais il s'agit d'une nouvelle vulnérabilité liée à la sénescence.
Pour se protéger contre les niveaux élevés de fer et d’autres agents provoquant la ferroptose, les cellules sénescentes ont des niveaux élevés de GPX4. C'est comme prendre de manière proactive un analgésique pour pouvoir continuer à courir sur une cheville ; les dégâts et le danger demeurent, mais les risques immédiats sont contournés. Retirer l'analgésique rend la douleur insupportable. Et le blocage de l’activité du GPX4, comme le font les médicaments identifiés par le processus de dépistage, supprime le bouclier, rendant inévitable la ferroptose mortelle.
Résultats améliorés dans trois modèles de cancer
L’équipe a testé ses médicaments sur trois modèles murins différents de cancer et a constaté de meilleurs résultats grâce à la mort des cellules sénescentes dans chaque cas. Transmettre cela aux patients pourrait être un énorme atout pour les traitements contre le cancer.
« Dans les modèles murins, nous avons constaté que ces médicaments réduisaient la taille de la tumeur et amélioraient la survie. Nous devons maintenant voir l'effet sur le système immunitaire. L'amélioration réveille-t-elle également le « bon côté » du système immunitaire (cellules T, cellules tueuses naturelles) qui aide à tuer la tumeur ? » déclare le professeur Jesus Gil, auteur principal et chef du groupe Senescence au LMS, « Une fois que nous en saurons plus, la prochaine étape consistera à comprendre quels types de cellules cancéreuses ou quels patients spécifiques pourraient mieux répondre à ce traitement. Par exemple, si un patient subissant une chimiothérapie surexprime GPX4, vous pouvez alors utiliser cette approche en combinaison avec des médicaments existants pour améliorer l'efficacité. »
Cette approche offre une nouvelle perspective indispensable sur le traitement du cancer, en identifiant les cellules sénescentes comme une cible sous-exploitée. Mariantonietta affirme qu'elle a le potentiel de transformer le traitement : « Cibler la sénescence constitue une énorme opportunité pour les traitements contre le cancer et, à terme, il peut jouer un rôle de soutien en plus de la chimiothérapie et de l'immunothérapie. »
Des chercheurs de plusieurs institutions, dont l'Institut de recherche en oncologie (IOR) de Bellinzone, en Suisse, et le centre de recherche M3 de l'Université de Tübingen en Allemagne ont également contribué à cette étude.
