Une étude relie le stress du méthylglyoxal à la résistance à l’immunothérapie dans le cancer triple négatif

Le métabolisme des cellules cancéreuses peut jouer un rôle clé dans leur capacité à échapper au système immunitaire. C’est ce que démontre une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Liège, qui révèle comment le stress méthylglyoxal – un sous-produit du métabolisme tumoral – favorise l’immunosuppression et la formation de métastases, et peut contribuer à la résistance à l’immunothérapie et à la progression du cancer triple négatif.

Pour croître rapidement, les cellules cancéreuses modifient leur métabolisme et consomment de grandes quantités de glucose. Cette activité génère notamment du méthylglyoxal (MG), une molécule très réactive déjà identifiée comme un facteur clé de la progression tumorale et de la propagation métastatique dans le cancer du sein triple négatif.

Des travaux antérieurs, menés par des équipes de l’Institut GIGA (Université de Liège), avaient montré qu’un déséquilibre entre la production de méthylglyoxal et sa détoxification par le système glyoxalase – connu sous le nom de « stress méthylglyoxal » – favorisait la formation de métastases. Cette fois, les chercheurs ont cherché à comprendre comment ce phénomène influence l’environnement immunitaire de la tumeur.

Un environnement immunitaire détourné au profit de la tumeur

À l’aide de modèles précliniques de cancer du sein et de l’analyse des données des patients, Victoria Mohring et ses collègues ont identifié un lien étroit entre le stress du méthylglyoxal et l’accumulation de cellules suppressives myéloïdes dérivées de granulocytes (g-MDSC). Ces cellules immunitaires sont connues pour supprimer les réponses antitumorales et aider les tumeurs à échapper à la surveillance immunitaire.

Les résultats suggèrent que le stress méthylglyoxal stimule l’expansion de ces cellules immunosuppressives, notamment via l’activation de voies inflammatoires spécifiques et la régulation positive de facteurs favorisant leur recrutement. Dans les données provenant de patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif, une signature génétique associée au stress du méthylglyoxal est également en corrélation avec les marqueurs de l’infiltration du g-MDSC.

Un indicateur potentiel de réponse à l’immunothérapie

Les chercheurs ont également observé que cette signature moléculaire pourrait être utilisée pour distinguer les patients atteints de mélanome qui répondent ou non à l’immunothérapie ciblant PD-1. Cette observation suggère que le niveau de stress du méthylglyoxal pourrait être associé à l’efficacité de certains traitements d’immunothérapie.

Ces résultats renforcent l’idée que le métabolisme tumoral ne se limite pas à fournir de l’énergie aux cellules cancéreuses, mais qu’il joue un rôle actif dans la refonte de leur environnement immunitaire.

Cibler le méthylglyoxal pour limiter les métastases

L’équipe a ensuite exploré une approche thérapeutique visant à neutraliser le méthylglyoxal grâce à la carnosine, une molécule capable de le piéger. Dans un modèle de cancer du sein triple négatif résistant à l’immunothérapie, cette stratégie, associée à un traitement anti-PD-1, a réduit l’accumulation de g-MDSC ainsi que la charge métastatique pulmonaire.

Ces résultats mettent en évidence un lien direct entre la vulnérabilité métabolique des cellules tumorales et leur capacité à remodeler leur microenvironnement immunitaire. Ils suggèrent également que le ciblage combiné du métabolisme tumoral et des mécanismes d’échappement immunitaire pourrait constituer une nouvelle stratégie de lutte contre les cancers résistants à l’immunothérapie. « 

Professeur Akeila Bellahcène

Vers de nouvelles stratégies thérapeutiques

Au-delà du cancer du sein triple négatif, cette étude met en avant le rôle encore largement sous-estimé du métabolisme tumoral dans la réponse au traitement. Elle ouvre la voie au développement de nouvelles approches combinant immunothérapie et ciblage métabolique pour restaurer les défenses du système immunitaire contre les cellules cancéreuses et limiter la formation de métastases.

Ces recherches offrent également de nouvelles perspectives pour identifier des biomarqueurs capables de prédire la réponse à l’immunothérapie et, à terme, de mieux personnaliser les traitements des patients.