Des chercheurs de l’Université d’Oslo ont cartographié quelles parties de notre ADN portent les différences héréditaires derrière des traits et des troubles complexes. Plus le trait est complexe, plus ces différences résident dans l’ADN entre les gènes plutôt que dans les gènes eux-mêmes. Cela suggère qu’une grande partie de ce qui façonne les troubles psychiatriques et cognitifs réside dans les parties du génome que nous comprenons le moins.
Schizophrénie, taille, cholestérol. Chacun a sa propre signature génétique. Cette signature est constituée de variantes génétiques : de petites différences dans la séquence d’ADN qui font que le génome d’une personne diffère de celui d’une autre. Certains traits, comme la quantité de cholestérol dans le sang, sont façonnés par relativement peu de variantes génétiques. D’autres traits, comme la schizophrénie, sont façonnés par des milliers de traits, chacun n’apportant presque rien à lui seul. Les généticiens appellent cela la polygénicité.
L’héritabilité nous indique dans quelle mesure la variation d’un trait entre les personnes est liée aux différences communes d’ADN que nous pouvons mesurer. Mais identifier où se situe l’héritabilité dans le génome a été plus difficile.
Des chercheurs du Centre de psychiatrie de précision de l’Université d’Oslo ont découvert que la polygénicité est ce qui prédit la réponse. À travers 34 traits et troubles, l’étude a trouvé un modèle cohérent : plus le trait est polygénique, plus son héritabilité se situe loin des gènes, dans les longues étendues d’ADN qui les séparent.
Un passage des gènes à l’ADN intergénique
Les chercheurs ont divisé le génome en trois régions adjacentes. Lorsqu’une cellule copie un gène en ARN, certains morceaux sont conservés et le reste est supprimé. Les morceaux conservés sont des exons et représentent environ 2,5 pour cent du génome. Les morceaux découpés sont des introns et représentent 45 pour cent. Les étendues intergéniques entre les gènes constituent le reste.
On sait depuis longtemps que plus de 85 pour cent de l’héritabilité se situe en dehors des exons. Ce que personne n’avait fait, c’était aligner les traits, du moins polygénique au plus polygénique, et vérifier si cet équilibre change en cours de route. C’est le cas, et de près.
Les introns constituaient le point fixe, détenant environ la moitié de l’héritabilité dans presque tous les caractères. Le mouvement s’effectuait entre les exons et les régions intergéniques : plus il y avait de variantes façonnant un trait, plus son héritabilité résidait entre les gènes et moins dans les exons.
La gamme est large. Pour la schizophrénie, les exons portent 8 pour cent de l’héritabilité. Pour la hauteur, 20 pour cent. Pour la globuline liant les hormones sexuelles, une protéine mesurée dans les tests sanguins de routine, ils en contiennent 29 pour cent.
Les traits complexes n’ont pas tous la même architecture génétique. À une extrémité du spectre, l’héritabilité est concentrée à proximité des gènes. De l’autre, elle est dispersée dans des régions éloignées de celles-ci. »
Julian Fuhrer, premier auteur de l’étude
Implications pour la recherche génétique
Le résultat porte sur la manière dont les études futures seront conçues. Le séquençage uniquement de la partie du génome codant pour les protéines est beaucoup moins coûteux que le séquençage complet, et efficace lorsque les effets d’un trait sont concentrés dans les régions codantes. Cette hypothèse s’affaiblit à mesure que les traits deviennent plus polygéniques.
« Pour les caractères les plus polygéniques, la réponse se trouve généralement ailleurs », explique Oleksandr Frei, auteur principal de l’étude. « Là où les budgets le permettent, le séquençage du génome entier constitue le meilleur choix pour les caractéristiques complexes telles que les troubles psychiatriques et cognitifs ».
Les chercheurs ont étendu MiXeR, un modèle statistique développé à Oslo avec des collaborateurs de l’Université de Californie à San Diego, pour estimer l’héritabilité dans 74 catégories fonctionnelles du génome. Ils ont appliqué la méthode aux données publiées par des associations d’ascendance européenne pour 34 traits et troubles.
