Des scientifiques de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego ont jeté un nouvel éclairage sur le développement du cancer du foie, le sixième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la quatrième cause de décès par cancer dans le monde. L'étude, publiée dans Naturerévèle une interaction complexe entre le métabolisme cellulaire et les dommages à l'ADN qui conduisent à la progression de la stéatose hépatique vers le cancer. Les résultats suggèrent de nouvelles voies pour prévenir et traiter le cancer du foie et ont des implications significatives sur notre compréhension de l'origine du cancer et des effets de l'alimentation sur notre ADN.
L'incidence de la forme la plus courante de cancer du foie, le carcinome hépatocellulaire (CHC), a augmenté de 25 à 30 % au cours des deux dernières décennies, une grande partie de cette croissance étant attribuée à l'augmentation spectaculaire de la stéatose hépatique, qui touche actuellement 25 % des patients. des Américains adultes. Environ 20 % des personnes atteintes de stéatose hépatique présentent une forme grave de la maladie, appelée stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), qui augmente considérablement le risque de CHC. Cependant, la manière dont MASH évolue vers le cancer du foie n’est pas bien comprise.
Passer de la stéatose hépatique au MASH en passant par le cancer du foie est un scénario très courant et les conséquences peuvent être mortelles. Lorsque vous souffrez de MASH, soit vous finissez par détruire votre foie et vous avez alors besoin d'un nouveau foie, soit vous progressez vers un cancer du foie souvent mortel, mais nous ne comprenons toujours pas ce qui se passe au niveau subcellulaire pendant ce processus.
Michael Karin, Ph.D., professeur émérite, Département de pharmacologie, École de médecine de l'UC San Diego
Les chercheurs ont utilisé une combinaison de modèles de souris, d'échantillons de tissus humains et de bases de données pour démontrer que les régimes induisant le MASH, riches en graisses et en sucre, provoquent des dommages à l'ADN des cellules hépatiques qui les amènent à la sénescence, un état dans lequel les cellules sont toujours vivant et métaboliquement actif mais ne peut plus se diviser. La sénescence est une réponse normale à divers facteurs de stress cellulaires. Dans un monde parfait, la sénescence donne au corps le temps de réparer les dommages ou d'éliminer les cellules endommagées avant qu'elles ne puissent proliférer plus largement et devenir cancéreuses.
Cependant, comme les chercheurs l’ont découvert, ce n’est pas ce qui se produit dans les cellules hépatiques, également appelées hépatocytes. Dans les hépatocytes, certaines cellules endommagées survivent à ce processus.
Ces cellules sont, selon Karin, « comme des bombes à retardement qui pourraient recommencer à proliférer à tout moment et finalement devenir cancéreuses ».
« Des analyses génomiques complètes de l'ADN tumoral indiquent qu'elles proviennent de cellules hépatiques endommagées par MASH, soulignant un lien direct entre les dommages à l'ADN induits par l'alimentation et le développement du cancer », a ajouté le co-auteur de l'étude Ludmil Alexandrov, Ph.D., professeur agrégé. de médecine cellulaire et moléculaire et de bio-ingénierie à l'UC San Diego et membre du Moores Cancer Center de l'UC San Diego.
Les résultats suggèrent que le développement de nouveaux médicaments pour prévenir ou inverser les dommages à l'ADN pourrait constituer une approche thérapeutique prometteuse pour prévenir le cancer du foie, en particulier chez les personnes atteintes de MASH.
« Il existe quelques possibilités quant à la façon dont cela pourrait être exploité dans un futur traitement, mais il faudra plus de temps et de recherche pour explorer ces idées », a déclaré Karin. « Une hypothèse est qu'un régime riche en graisses pourrait entraîner un déséquilibre dans les matières premières que nos cellules utilisent pour construire et réparer l'ADN, et que nous pourrions utiliser des médicaments ou des produits nutrichimiques pour corriger ces déséquilibres. Une autre idée consiste à développer de nouveaux antioxydants, beaucoup plus efficaces et spécifiques que ceux dont nous disposons actuellement, et leur utilisation pourrait aider à bloquer ou inverser le stress cellulaire qui cause en premier lieu des dommages à l'ADN.
En plus d’ouvrir ces nouvelles voies de traitement du cancer du foie, l’étude offre également de nouvelles perspectives sur la relation entre le vieillissement et le cancer.
« Nous savons que le vieillissement augmente le risque de pratiquement tous les cancers et que le vieillissement est associé à la sénescence cellulaire, mais cela introduit un paradoxe puisque la sénescence est censée protéger contre le cancer », a déclaré Karin. « Cette étude aide à révéler la biologie moléculaire sous-jacente qui permet aux cellules de réintégrer le cycle cellulaire après avoir subi une sénescence, et nous pensons que des mécanismes similaires pourraient agir dans un large éventail de cancers. »
Les résultats aident également à quantifier directement les effets néfastes d’une mauvaise alimentation sur le métabolisme cellulaire, ce qui, selon Karin, pourrait être utilisé pour orienter les messages de santé publique liés à la stéatose hépatique.
« Une mauvaise alimentation, basée sur la restauration rapide, peut être aussi dangereuse que la cigarette à long terme », a déclaré Karin. « Les gens doivent comprendre qu'une mauvaise alimentation fait bien plus que simplement modifier l'apparence esthétique d'une personne. Elle peut modifier fondamentalement le fonctionnement de nos cellules, jusqu'à leur ADN. »
Les co-auteurs de l'étude comprennent Li Gu, Yahui Zhu, Shuvro Nandi, Maiya Lee, Kosuke Watari, Breanna Bareng, Masafumi Ohira, Yuxiao Liu, Sadatsugu Sakane, Debanjan Dhar, Souradipta Ganguly, Mojgan Hosseini, Tatiana Kisseleva et Ludmil Alexandrov à l'UC. École de médecine de San Diego (Alexandrov est également professeur à la Jacobs School of Engineering de l'UC San Diego), Rodrigo Carlessi, The Liver Cancer Collaborative et Janina Tirnitz-Parker du Curtin Health Innovation Research Institute, Consuelo Sauceda et David Gonzalez de la Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences de l'UC San Diego, Marcos Teneche et Peter Adams de Sanford Burnham Prebys et M. Celeste Simon à l’Institut de recherche sur le cancer de la famille Abramson. Après avoir terminé leur formation à l'UC San Diego, Li Gu et Yahui Zhu ont terminé l'une des expériences clés dans leur laboratoire de l'hôpital de Chine occidentale à Chengdu, en RPC.
Cette étude a été financée en partie par les National Institutes of Health (subventions R01DK120714, R01DK133448, R01CA234128, R01CA281784, P01CA281819, R01DK133448, R35CA220483, DK099205, (R01ES030993, R01ES032547, R01CA269919).
