À l’origine, les centrales électriques des cellules supérieures, les mitochondries, étaient des organismes indépendants. Des chercheurs de l’Université Goethe de Francfort ont étudié dans quelle mesure leur métabolisme s’est mélangé à celui de leurs cellules hôtes au cours de l’évolution, en utilisant l’exemple d’une réponse au stress mitochondrial. Ils ont découvert que les mitochondries envoient deux signaux biochimiques différents. Ceux-ci sont traités ensemble dans la cellule et déclenchent un mécanisme de soutien pour rétablir l’équilibre cellulaire (homéostasie). Le travail a été en partie réalisé dans le cadre de l’initiative de cluster ENABLE (maintenant EMTHERA) à l’Université Goethe de Francfort.
Alors que la vie se propageait sur Terre sous la forme de la plus grande variété d’organismes unicellulaires, il y a entre 3,5 et un milliard d’années, un de ces organismes a réussi un coup d’État évolutif : au lieu de dévorer et de digérer des bactéries, il a encapsulé sa proie et l’a utilisée comme un source d’énergie. En tant que cellule hôte, elle offrait en retour protection et nutrition. C’est ce qu’on appelle la théorie endosymbiotique, selon laquelle cet organisme unicellulaire était la mère primordiale de toutes les cellules supérieures, à partir desquelles tous les animaux, champignons et plantes se sont développés. Au cours de milliards d’années, la bactérie encapsulée est devenue la centrale électrique de la cellule, la mitochondrie, qui lui fournit la monnaie d’énergie cellulaire ATP. Elle a perdu une grande partie de son matériel génétique – son ADN – et a échangé des segments d’ADN plus petits avec la cellule mère. Cependant, aujourd’hui comme par le passé, les mitochondries se divisent indépendamment de la cellule et possèdent leurs propres gènes.
À quel point la cellule et la mitochondrie travaillent ensemble dans les cellules humaines aujourd’hui, c’est ce qu’étudie une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Christian Münch de l’Université Goethe de Francfort. Ils ont maintenant découvert comment la mitochondrie appelle à l’aide la cellule lorsqu’elle est en situation de stress. Les déclencheurs d’un tel stress peuvent être des infections, des maladies inflammatoires ou des troubles génétiques, par exemple, mais aussi des carences en nutriments ou des toxines cellulaires.
Un certain type de stress mitochondrial est causé par des protéines mal repliées qui ne se dégradent pas rapidement et s’accumulent dans la mitochondrie. Les conséquences pour la mitochondrie et la cellule sont dramatiques : les protéines mal repliées peuvent, par exemple, perturber la production d’énergie ou conduire à la formation de plus grandes quantités de composés oxygénés réactifs, qui attaquent l’ADN mitochondrial et génèrent d’autres protéines mal repliées. De plus, les protéines mal repliées peuvent déstabiliser les membranes mitochondriales, libérant des substances signal de la mitochondrie qui activent l’apoptose, le programme d’autodestruction de la cellule.
La mitochondrie réagit au stress en produisant plus de chaperons (assistants de pliage) pour plier les protéines afin de réduire le mauvais repliement, ainsi que des unités de déchiquetage des protéines qui dégradent les protéines mal repliées. Jusqu’à présent, la façon dont les cellules déclenchent ce mécanisme de protection était inconnue.
Les chercheurs de l’Université Goethe de Francfort ont déclenché artificiellement un stress de mauvais repliement dans les mitochondries de cellules humaines en culture et ont analysé le résultat. « Ce qui rend difficile le démêlage de tels processus de signalisation », explique Münch, lui-même biochimiste, « c’est qu’un nombre incroyablement élevé se déroule simultanément et à grande vitesse dans la cellule ». L’équipe de recherche s’est donc dotée de méthodes (analyses transcriptomiques) permettant de mesurer dans le temps à quel point les gènes sont transcrits. De plus, les chercheurs ont observé, entre autres, quelles protéines se lient les unes aux autres à quel moment, à quels intervalles les concentrations de substances intracellulaires changent et quels effets il y a lorsque des protéines individuelles sont systématiquement désactivées.
Le résultat est que les mitochondries envoient deux signaux chimiques à la cellule en cas de stress lié au mauvais repliement des protéines : elles libèrent des composés oxygénés réactifs et bloquent l’importation de précurseurs protéiques, qui sont produits dans la cellule et ne sont repliés que dans leur forme fonctionnelle à l’intérieur de la mitochondrie, provoquant l’accumulation de ces précurseurs dans la cellule. Entre autres choses, les composés réactifs de l’oxygène entraînent des modifications chimiques dans une protéine appelée DNAJA1. Normalement, DNAJA1 prend en charge un chaperon spécifique (assistant de pliage) dans la cellule, qui moule les protéines nouvellement formées de la cellule dans la forme correcte.
À la suite du changement chimique, DNAJA1 s’impose de plus en plus à l’assistant de pliage HSP70 en tant qu’assistant. HSP70 prend alors un soin particulier des précurseurs de protéines mal repliées qui s’accumulent autour de la mitochondrie en raison de l’importation de protéines bloquées. Ce faisant, HSP70 réduit son interaction avec son partenaire habituel HSF1. HSF1 est maintenant libéré et peut migrer dans le noyau cellulaire, où il peut déclencher le mécanisme anti-stress de la mitochondrie.
Comme l’explique le biochimiste Münch, « C’était très excitant de découvrir comment les deux signaux de stress mitochondrial sont combinés en un seul signal dans la cellule, qui déclenche ensuite la réponse de la cellule au stress mitochondrial. De plus, dans ce processus complexe, qui est essentiellement piloté par de minuscules changements locaux de concentration, les voies de signalisation du stress de la cellule et de la mitochondrie s’emboîtent très élégamment les unes dans les autres – comme les rouages d’un mouvement d’horlogerie. »
