Une nouvelle étude révèle des détails complexes sur la biologie de la protéine huntingtine (HTT), qui est responsable de la maladie de Huntington.
La recherche se concentre sur le transport axonal – la manière dont les matériaux vitaux se déplacent le long de voies appelées axones à l'intérieur des cellules nerveuses, ou neurones.
Les scientifiques ont découvert que le HTT voyage parfois le long de ces routes dans des véhicules cellulaires (appelés vésicules) qui transportent également du fret, y compris une protéine appelée Rab4. D'autres matériaux qui peuvent être présents dans ces expéditions comprennent des protéines essentielles à la santé et au fonctionnement des cellules nerveuses, concluent les scientifiques.
Les résultats indiquent également une voie de traitement potentielle: chez les larves de mouches des fruits, une forme mutée de HTT qui provoque la maladie de Huntington a perturbé le mouvement normal des vésicules contenant HTT et Rab4. Cela a conduit à des problèmes tels que des défauts dans une partie de la cellule nerveuse appelée synapse; difficultés à ramper; et une durée de vie réduite, selon l'étude. Mais lorsque les larves portant la mutation HTT ont été conçues pour produire également un excès de Rab4, certains de ces symptômes – y compris des anomalies dans les synapses, les ramper et la durée de vie – étaient moins prononcés.
Lorsqu'il s'agit de trouver des thérapies pour les maladies neurologiques, une grande partie de la recherche se concentre sur la pathologie et l'agrégation des protéines, mais ce n'est peut-être pas la cause réelle. Nous voulons essayer de comprendre ce qui pourrait se passer plus tôt. Nous voulons entrer sous un angle différent et dire: «OK, la huntingtine et le Rab4 sont-ils normalement présents ensemble dans les neurones sains? Et puis, que font-ils dans le contexte d'une maladie? » «
Shermali Gunawardena, PhD, professeur agrégé de sciences biologiques à l'Université du Buffalo College of Arts and Sciences
«Cette recherche aide à faire la lumière sur la fonction normale de la huntingtine et sur la façon dont elle est modifiée dans la maladie», déclare le co-premier auteur Joseph A. White II, un doctorant en sciences biologiques de l'UB qui est maintenant chercheur postdoctoral à l'Université Duke. « Sur la base de ce que nous voyons, HTT semble être important pour le transport d'un type particulier de vésicule connu sous le nom d'endosomes dans les neurones. Nous pensons que cela présente une voie potentielle pour la thérapeutique visant à améliorer le transport endosomique chez les patients atteints de la maladie de Huntington. »
Gunawardena a dirigé l'étude avec les premiers auteurs White et Thomas J. Krzystek, doctorant à l'UB en sciences biologiques.
La recherche, publiée le 1er juillet dans Acta Neuropathologica Communications, s'appuie sur des travaux antérieurs dans le laboratoire de Gunawardena. Auparavant, son équipe a montré que la HTT mutée peut également perturber le mouvement de certaines autres protéines Rab. Les résultats suggèrent que les traitements potentiels axés sur les voies axonales peuvent également nécessiter plusieurs facettes, impliquant un certain nombre de médicaments ciblant différents problèmes, explique Gunawardena.
«L'idée derrière notre travail est de révéler ces détails sur ce qui se passe à l'intérieur des neurones», dit-elle. « Il est vraiment difficile d'isoler ce qui se passe à l'intérieur de l'organisme. Mais d'après ce que nous avons fait en laboratoire, nous pouvons maintenant dire que la huntingtine se trouve dans ces différents types spécifiques de cargaisons. Je pense que l'essentiel est que cette protéine fonctionne. beaucoup de choses différentes. «
« Les organismes modèles, comme la mouche des fruits, sont d'excellents outils que nous pouvons utiliser pour étudier rapidement une variété de protéines et de voies liées aux maladies humaines », explique Krzystek. « Notre étude met en évidence l'avantage d'utiliser ces organismes plus simples pour découvrir de nouvelles informations que nous pouvons ensuite tester directement dans des systèmes plus complexes. Grâce à cela, nous avons appris ce que la huntingtine pourrait faire avec Rab4 dans des neurones sains, et comment ce rôle pourrait être perturbé. dans la maladie de Huntington. «
La source:
Référence du journal:
White, J.A., et al. (2020) Excess Rab4 sauve un dysfonctionnement synaptique et comportemental causé par un transport axonal défectueux HTT-Rab4 dans la maladie de Huntington. Acta Neuropathologica Communications. doi.org/10.1186/s40478-020-00964-z.
