Des décennies avant l’apparition des premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer, certains changements associés à la maladie peuvent commencer à laisser des traces dans le sang. Une étude de l’Institut de Recherche de Sant Pau (IR Sant Pau) a révélé que, chez les personnes atteintes du syndrome de Down, les niveaux de β-synucléine, une protéine liée à la fonction synaptique, commencent à augmenter à partir de la troisième décennie de la vie, bien avant l’apparition des symptômes et plus tôt que d’autres biomarqueurs sanguins de la maladie d’Alzheimer.
Les résultats, publiés dans Alzheimer et démencesont le résultat d’une collaboration entre l’hôpital Sant Pau de Barcelone, l’université Martin Luther en Allemagne et le Centre allemand des maladies neurodégénératives. Ils positionnent la β-synucléine comme un marqueur prometteur des premiers changements synaptiques associés à la maladie. Selon des estimations basées sur l’âge des participants, les taux de β-synucléine commencent à différer de ceux observés chez les personnes non trisomiques environ 21 ans avant l’âge moyen au moment du diagnostic de la maladie d’Alzheimer prodromique dans la cohorte étudiée.
L’un des défis majeurs de la recherche sur la maladie d’Alzheimer est de comprendre ce qui se passe dans le cerveau plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes. Acquérir une compréhension plus approfondie de ces premiers changements est essentiel pour identifier le moment où les synapses commencent à échouer et pour ouvrir la porte à l’étude des interventions à des stades de plus en plus précoces de la maladie.
Dr Olivia Belbin, responsable du groupe de neurodégénérescence moléculaire à l’IR Sant Pau et auteur correspondant de l’étude
Sommaire
Un signal qui apparaît très tôt
Les personnes atteintes du syndrome de Down courent un risque exceptionnellement élevé de développer la maladie d’Alzheimer en vieillissant. L’âge médian au diagnostic de la maladie d’Alzheimer prodromique, période précoce au cours de laquelle les premiers signes ou symptômes généraux apparaissent avant que la maladie ne soit complètement développée, est d’environ 50 ans, tandis que l’âge médian au diagnostic de la démence est d’environ 54 ans. Parallèlement, la prévalence de la maladie d’Alzheimer symptomatique atteint entre 90 et 100 % vers la septième décennie de la vie. Cette relation étroite permet d’étudier avec une précision particulière la séquence des changements biologiques qui se produisent au cours des décennies précédant l’apparition des symptômes.
La β-synucléine est une protéine située principalement au niveau des terminaisons présynaptiques, structures à partir desquelles les neurones communiquent entre eux. Ses niveaux peuvent donc fournir des informations sur le dysfonctionnement synaptique et la dégénérescence, processus considérés parmi les premiers événements de la maladie d’Alzheimer. Contrairement à d’autres processus pathologiques, tels que la pathologie amyloïde et tau, la neurodégénérescence ou l’activation gliale, il existe encore peu de biomarqueurs sanguins capables de détecter ces changements synaptiques précoces.
« Des études précédentes avaient déjà montré que la β-synucléine augmente tôt dans la maladie d’Alzheimer et également chez les personnes atteintes du syndrome de Down, mais nous devions encore comprendre son comportement par rapport à d’autres biomarqueurs sanguins et aux différents stades de la maladie. C’est ce que nous avons décidé d’examiner dans cette étude », explique Alba Cervantes, première auteure de l’étude et chercheuse à l’IR Sant Pau.
Pour ce faire, les chercheurs ont analysé les participants de la Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) et de l’Initiative Sant Pau sur la neurodégénérescence (SPIN). Au total, ils ont étudié 131 personnes, dont 88 adultes atteints du syndrome de Down et 43 individus en bonne santé cognitive sans syndrome de Down. Les participants atteints du syndrome de Down se trouvaient à différents stades du continuum de la maladie d’Alzheimer : 35 étaient encore asymptomatiques, 18 souffraient d’une maladie d’Alzheimer prodromique et 35 souffraient de démence d’Alzheimer.
Les résultats ont indiqué que les niveaux de β-synucléine étaient déjà 1,83 fois plus élevés chez les personnes asymptomatiques atteintes du syndrome de Down que chez les témoins. La différence augmentait à mesure que la maladie progressait, atteignant des niveaux 2,82 fois plus élevés au stade prodromique et 3,67 fois plus élevés chez les personnes atteintes de démence.
Plus tôt que les autres biomarqueurs sanguins
L’une des principales contributions de l’étude est la comparaison directe de la β-synucléine avec d’autres biomarqueurs sanguins reflétant différents processus liés à la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont également analysé pTau217, associé à la pathologie tau ; NfL, un indicateur de lésion axonale ; et GFAP, associé à la réponse des astrocytes. Alors que les concentrations de β-synucléine ont commencé à différer entre les personnes atteintes et non du syndrome de Down à partir de la troisième décennie de la vie, les courbes de pTau217, NfL et GFAP n’ont pas clairement divergé avant la fin de la quatrième décennie ou le début de la cinquième décennie.
Selon les estimations de l’étude, les changements dans la β-synucléine apparaissent plus de sept ans avant les changements détectables dans ces autres biomarqueurs sanguins. Cependant, tous présentent une augmentation plus forte vers l’âge de 40 ans, environ une décennie avant l’âge moyen d’apparition des symptômes dans la cohorte.
« Ce qui est particulièrement intéressant, c’est que ces biomarqueurs ne nous disent pas la même chose. pTau217, NfL et GFAP reflètent différents processus pathologiques, tandis que la β-synucléine fournit des informations sur les synapses. Pouvoir situer ces changements le long d’une chronologie nous aide à mieux comprendre comment les différentes altérations associées à la maladie d’Alzheimer se déroulent et interagissent », explique Alba Cervantes.
De plus, dans une analyse spécifique de participants atteints du syndrome de Down qui étaient encore asymptomatiques et ne présentaient aucune anomalie détectable dans le rapport bêta-amyloïde du liquide céphalorachidien, la β-synucléine était déjà significativement élevée par rapport aux témoins. Avec NfL, c’était le seul biomarqueur sanguin analysé qui montrait des changements à ce stade très précoce.
Les auteurs préviennent cependant que l’étude ne peut pas encore déterminer dans quelle mesure cette élévation très précoce reflète spécifiquement les processus liés à la maladie d’Alzheimer ou peut également refléter les caractéristiques neurobiologiques associées à la trisomie 21. Néanmoins, les associations observées avec d’autres biomarqueurs, la cognition et la neuroimagerie soutiennent l’hypothèse selon laquelle le dysfonctionnement synaptique lié à la maladie d’Alzheimer contribue à ces changements précoces.
Une association avec la mémoire et les changements dans le cerveau
L’étude fournit également la preuve qu’une augmentation de la β-synucléine n’est pas simplement une différence détectée dans un test sanguin, mais qu’elle est associée à d’autres changements liés à la maladie.
Des niveaux plus élevés de cette protéine étaient associés à des performances cognitives et à une mémoire épisodique plus faibles, évaluées à l’aide de tests spécifiquement adaptés aux personnes atteintes du syndrome de Down. L’association a été observée à la fois dans une mesure globale de la cognition et dans des tests de rappel immédiat et retardé.
« Le fait que la β-synucléine soit également associée à la mémoire et à des changements que nous pouvons observer directement dans le cerveau renforce l’idée qu’il ne s’agit pas simplement d’une différence dans un test sanguin, mais plutôt d’un signal lié à des processus pathologiques pertinents », explique le Dr Belbin.
L’étude a également intégré des techniques de neuroimagerie. Soixante participants atteints du syndrome de Down avaient subi une imagerie par résonance magnétique cérébrale et 42 avaient été étudiés à l’aide du FDG-PET, une technique utilisée pour évaluer le métabolisme du glucose dans le cerveau.
Les analyses ont montré que des niveaux plus élevés de β-synucléine étaient associés à un volume de matière grise plus faible et à un métabolisme cérébral réduit dans les régions particulièrement vulnérables à la maladie d’Alzheimer, notamment les zones temporales, pariétales et préfrontales. Chez les personnes déjà symptomatiques, l’association avec le métabolisme cérébral a été observée, entre autres zones, dans le cingulaire postérieur et dans les structures temporales médiales et latérales.
Même parmi les participants encore asymptomatiques, des concentrations plus élevées de β-synucléine étaient associées à un volume plus faible dans le gyrus fusiforme, une région située dans le lobe temporal. Les auteurs notent que ces analyses de neuroimagerie sont exploratoires et devront être confirmées dans des cohortes plus larges.
Une fenêtre sur les premiers stades de la maladie
La possibilité d’étudier ces processus à l’aide d’un biomarqueur sanguin est particulièrement pertinente pour la recherche clinique. Une prise de sang est plus simple, moins invasive et plus facile à répéter qu’une ponction lombaire ou certains tests de neuroimagerie, ce qui facilite le suivi de grands groupes de participants sur de longues périodes.
À l’avenir, la β-synucléine pourrait compléter d’autres biomarqueurs pour mieux caractériser et surveiller les premiers stades de la maladie, sélectionner les participants aux essais cliniques et étudier les réponses au traitement, notamment dans les recherches visant à intervenir avant l’apparition de troubles cognitifs importants.
« Si nous voulons intervenir de plus en plus tôt dans la maladie d’Alzheimer, nous devons comprendre la séquence de changements qui se produisent bien avant la démence. La β-synucléine peut nous offrir une fenêtre sur ce qui se passe au niveau des synapses pendant une période de la maladie qui jusqu’à présent était difficile à étudier par le sang », explique Alba Cervantes.
L’étude est transversale, ce qui signifie que la chronologie des changements a été estimée en comparant des participants d’âges différents plutôt qu’en suivant les mêmes individus sur des décennies. La prochaine étape consistera à mener des études longitudinales pour confirmer cette séquence et déterminer si les niveaux de β-synucléine peuvent aider à prédire l’évolution du déclin cognitif et la progression de la maladie chez chaque patient.
