Les cellules vivantes sont l’un des rares matériaux capables de se répliquer, ce qui est crucial pour le développement des tissus et la guérison d’une blessure ou d’une maladie. Mais il est essentiel de s’assurer que la division cellulaire ne se produit qu’au bon moment, sinon une réplication non régulée peut entraîner des problèmes comme le cancer.
Des chercheurs de l’Université de Californie à Santa Cruz étudient comment les cellules savent quand et comment se diviser, ainsi que l’influence sur ces processus de gènes connus pour être importants dans le cancer.
Une nouvelle étude publiée dans La revue EMBO découvre qu’un gène affecté dans de nombreux cancers, connu sous le nom d’E2F1, peut provoquer la division des cellules sans avoir à respecter les règles normales de division cellulaire. Au lieu d’avoir à décompresser le matériel génétique à l’intérieur de la cellule, E2F1 prend un raccourci en se liant directement à une petite zone de l’ADN qui reste étroitement emballée à l’intérieur de la cellule.
Cette découverte permet de mieux comprendre les processus qui conduisent à la prolifération cellulaire et peuvent influencer la croissance du cancer, avec le potentiel d’aider à concevoir des traitements plus précis et ciblés.
Reprogrammation du destin cellulaire
Ali Shariati, professeur agrégé de génie biomoléculaire à la Baskin School of Engineering, a mené cette recherche aux côtés du professeur de chimie et de biochimie Seth Rubin. Le laboratoire de Rubin se concentre sur la biochimie et l’expression des gènes de la division cellulaire, tandis que celui d’Ali Shariati étudie la manière dont les cellules traduisent les informations provenant du corps afin de décider de se diviser ou non. Gerrald Lodewijk, ancien chercheur postdoctoral du BME et aujourd’hui chercheur au sein de la société de biotechnologie Ilumina, a dirigé le projet.
Presque toutes les cellules ont la capacité de se diviser, mais la majorité ne le font pas, attendant dans un état similaire à l’hibernation. Et cette hibernation ne se produit pas automatiquement : le corps doit constamment envoyer des signaux pour empêcher la division cellulaire. Sinon, n’importe quelle partie du corps pourrait devenir plus grande que sa taille normale, ou développer des tumeurs ou un cancer.
Les cellules ne peuvent pas simplement supposer qu’elles cesseront de se diviser. Les cellules doivent dire activement : « Voici le foie, il devrait être aussi gros, et une fois que nous aurons atteint cette taille critique, arrêtons simplement de se diviser ». C’est ce qu’on appelle un comportement homéostatique, et ce n’est pas une tâche triviale pour le corps. C’est un état dans lequel les cellules sont prêtes à être activées, mais ne le sont normalement pas, sauf exigence externe. C’est un équilibre délicat à maintenir. »
Ali Shariati, professeur agrégé de génie biomoléculaire à la Baskin School of Engineering
Pour se remettre d’une blessure ou d’une maladie, le corps peut envoyer un signal aux cellules pour qu’elles quittent l’hibernation et se divisent. Pour ce faire, il doit demander aux cellules de décompresser physiquement l’ADN qui entoure étroitement les protéines à l’intérieur de son noyau – un processus bien documenté dans les manuels de biologie. Pour recréer ce processus en laboratoire, les scientifiques ajoutent généralement des nutriments et des signaux de croissance aux cellules dormantes, ce qui les amène à se diviser.
Les chercheurs de l’UC Santa Cruz ont étudié un gène important appelé E2F1, qui joue un rôle central dans la division cellulaire et dans les dysfonctionnements de nombreux cancers. D’autres scientifiques ont découvert que l’activation de ce gène peut provoquer la division des cellules sans signaux de croissance, et les chercheurs de l’UCSC ont en outre confirmé cette découverte.
Ensuite, l’équipe de recherche a découvert qu’E2F1 semble utiliser une méthode raccourcie pour provoquer la division. Utilisant un espace physique très limité dans le génome, la protéine E2F1 peut se lier directement au génome afin d’activer les gènes liés à la division cellulaire.
« Ce qui est surprenant, c’est que, contrairement au processus typique, E2F1 est capable d’activer les gènes du cycle cellulaire sans décompresser physiquement le génome, voire pas du tout », a déclaré Shariati. « Cela signifie qu’il s’agit d’une nouvelle façon pour les facteurs de transcription d’activer les gènes et de permettre aux cellules de changer complètement leur destin et de se diviser. »
La capacité d’activer la division cellulaire rend E2F1 similaire à une catégorie spéciale de gènes que les scientifiques appellent « facteurs pionniers », qui peuvent débloquer un ADN très compact pour reprogrammer fondamentalement les cellules. Ce statut particulier indique que les cellules doivent maintenir un niveau précis d’E2F1 pour maintenir une bonne division cellulaire. En effet, les chercheurs de l’UC Santa Cruz ont découvert que les cellules peuvent détecter un seuil spécifique d’E2F1 : une fois que les niveaux franchissent cette ligne, les cellules dormantes commencent à se diviser.
E2F1 et cancer
La méthode de division raccourcie d’E2F1 a ses propres limites. Les scientifiques ont découvert que les cellules ne peuvent se diviser que trois fois au maximum sans aucun signal de croissance supplémentaire. Pour étudier la division cellulaire au fil du temps, les chercheurs ont utilisé des techniques d’imagerie unicellulaire vivante développées dans le laboratoire Shariati, y compris leur logiciel interne DeepSea.
Néanmoins, la méthode de raccourci vers la division cellulaire utilisée par E2F1 se produit beaucoup plus rapidement que le processus typique avec les nutriments. Les chercheurs soupçonnent que les cellules cancéreuses pourraient exploiter cette activité E2F1, même si des recherches supplémentaires seront nécessaires pour mieux comprendre le fonctionnement de ce mécanisme.
« Les cancers peuvent surmonter les freins et contrepoids typiques que nos cellules utilisent pour maintenir un état de dormance, en dérégulant et en augmentant le niveau d’E2F1 pour trouver un raccourci vers le cycle cellulaire », a déclaré Shariati.
Shariati prévoit d’étudier plus en détail comment exactement E2F1 active les gènes après sa liaison au génome. Cela pourrait aider à trouver une approche plus précise et ciblée pour interférer avec cette voie dans le contexte du cancer. Il souhaite également étudier les 8 gènes de la même famille que E2F1, dont certains provoquent la dormance des cellules, ainsi que leur rôle dans le cancer.
Rubin souhaite également savoir si E2F1 peut être ciblé dans les cancers.
« De nombreux efforts ont été déployés dans ce domaine pour cibler le rôle de E2F1 dans la division cellulaire en inhibant les protéines en amont qui contrôlent l’activité de E2F1 », a déclaré Rubin. « Nous nous demandons s’il existe des moyens de cibler E2F1 lui-même pour empêcher la prolifération des cellules cancéreuses. Les premières étapes consistent à déterminer quels cancers spécifiques bénéficieraient du blocage de l’activité E2F1, puis à trouver des molécules qui se lient et empêchent E2F1 d’activer l’expression des gènes du cycle cellulaire. »
