C’est une énigme scientifique enchevêtrée dans un réseau complexe. Comment transformer un cancer du rhume immunitaire en un cancer qui répond à l’immunothérapie ?
Les chercheurs dirigés par le Rogel Cancer Center de l’Université du Michigan sont partis d’un fil conducteur simple : un inhibiteur prometteur contre les cellules cancéreuses de la prostate métastatiques résistantes à la castration. Il s’agit du type de cancer de la prostate le plus difficile – une maladie avancée qui est devenue résistante aux traitements hormonaux.
À partir de là, ils ont continué à démêler la toile pour découvrir plusieurs niveaux de processus cellulaires qui empêchaient le système immunitaire de réagir. Dépassez-les avec cet inhibiteur et soudain, ce qui est considéré comme une tumeur froide immunitaire devient rouge.
L’immunothérapie a considérablement amélioré les résultats pour certains types de cancer. Mais les cancers de la prostate sont généralement immunisés contre le froid, ce qui signifie que ces patients ont peu bénéficié des immunothérapies. Trouver un moyen d’accélérer la réponse immunitaire créerait une formidable opportunité d’améliorer les résultats pour les patients. »
Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., directeur du Michigan Center for Translational Pathology et professeur de pathologie SP Hicks à Michigan Medicine
Chinnaiyan est l’auteur principal de l’article publié dans Cancer naturel.
Les chercheurs ont commencé par cribler une bibliothèque de 167 inhibiteurs contre les cellules cancéreuses de la prostate. Ils en ont trouvé un, ESK981, qui avait le plus d’impact.
ESK981 est une classe de médicaments appelés inhibiteurs multi-tyrosine kinase, qui sont conçus pour atteindre plusieurs cibles. Cela signifie qu’il fonctionne comme une thérapie combinée, capable de bloquer le cancer sur plusieurs fronts. Il a été développé à l’origine pour contrôler la croissance des vaisseaux sanguins et a déjà été testé dans des essais cliniques de phase 1, qui l’ont révélé sûr et bien toléré.
Dans des lignées cellulaires et des souris atteintes d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, les chercheurs ont découvert que ESK981 inhibait la croissance tumorale.
« La réponse était intrigante, mais nous voulions comprendre le mécanisme en jeu avec ESK981 dans les cellules cancéreuses de la prostate », explique Chinnaiyan.
Ils ont découvert que plusieurs processus cellulaires se produisaient. Le premier était le rôle d’un type de mort cellulaire appelé autophagie. Les auteurs ont découvert de manière surprenante que ESK981 était un puissant inhibiteur de l’autophagie dans les cellules tumorales. Cela a amené les cellules cancéreuses à produire une protéine appelée CXCL10, ce qui a conduit au recrutement de cellules T immunitaires dans la tumeur.
Mais il restait encore une couche. En fin de compte, ils l’ont retracé jusqu’à PIKfyve, un type de protéine appelée lipide kinase. Les auteurs ont découvert qu’ESK981 cible directement PIKfyve, affectant ces multiples processus impliqués dans le métabolisme et la mort cellulaire.
Les chercheurs l’ont confirmé en éliminant PIKfyve dans des lignées cellulaires et des souris. Ils ont vu les mêmes processus se produire : les tumeurs ont cessé de croître, l’autophagie a été contrôlée et davantage de cellules T ont été recrutées dans la tumeur. Lorsqu’ils ont ajouté un inhibiteur de point de contrôle immunitaire au knockdown PIKfyve, l’impact a été encore plus important, réduisant considérablement les tumeurs.
« Surmonter la résistance à l’immunothérapie est un besoin urgent dans le cancer de la prostate. PIKfyve est une cible prometteuse, en particulier associée à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Cette combinaison a le potentiel d’étendre les avantages de l’immunothérapie aux patients dont les tumeurs n’ont pas répondu auparavant », a déclaré Chinnaiyan.
Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont commencé des essais cliniques de phase 2 utilisant ESK981 seul ou en combinaison avec l’immunothérapie nivolumab pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
