Un consortium de recherche international codirigé par des scientifiques du centre médical de l'université Vanderbilt, de l'université de Toronto et de l'université de Pittsburgh a cartographié l'impact fonctionnel de plus de 17 000 variantes d'un gène majeur associé au développement d'une cardiopathie athéroscléreuse prématurée.
L'étude, rapportée le 30 octobre dans la revue Sciencecontribuera grandement à améliorer le diagnostic précoce et le traitement de l'hypercholestérolémie familiale (HF), un facteur génétique courant des maladies cardiovasculaires qui survient chez environ 1 individu sur 250, ont noté les chercheurs.
L’HF est sous-diagnostiquée et sous-traitée, en partie à cause du manque de classification ou de détermination du pouvoir pathogène (capacité à provoquer une maladie) pour la plupart des nouveaux variants détectés lors de tests génétiques en clinique.
Les nouveaux scores d'impact des variantes « ont le potentiel d'augmenter d'un facteur 10 le nombre de diagnostics (FH) pour les personnes présentant des variantes non classées », a prédit Dan Roden, MD, co-auteur du rapport et vice-président principal de la médecine personnalisée au VUMC.
Roden, Sam L. Clark, MD, professeur PhD de médecine, de pharmacologie et d'informatique biomédicale, est co-chercheur principal d'une subvention de 8,2 millions de dollars sur quatre ans accordée en 2022 par le National Heart, Lung, and Blood Institute des National Institutes of Health (NIH) pour cartographier les variations génétiques qui affectent négativement la fonction cardiaque.
La subvention soutenue création du consortium multi-institutionnel CardioVar, qui génère un atlas complet de « cartes des effets des variantes » pour distinguer les variantes pathogènes de celles qui sont inoffensives.
Co-chercheurs (et co-auteurs du Science papier) sont Frederick Roth, PhD, École de médecine de l'Université de Pittsburgh ; Euan Ashley, MBChB, DPhil et Victoria Parikh, MD, Faculté de médecine de l'Université Stanford ; Calum MacRae, MD, PhD, Faculté de médecine de Harvard ; et Andrew Glazer, PhD, et Brett Kroncke, PhD, professeurs adjoints de médecine au VUMC.
Roth, qui est internationalement connu pour ses travaux en biologie computationnelle et en génomique, a dirigé l'étude, qui a été menée principalement à l'Université de Toronto et au Sinai Health à Toronto. Actuellement, il dirige le Département de biologie computationnelle et systémique à Pitt.
L'étude s'est concentrée sur les variations du gène du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR), qui élimine normalement le sang du cholestérol LDL, responsable majeur de l'accumulation de plaque d'athérosclérose sur les parois des vaisseaux sanguins.
Les chercheurs ont développé, optimisé et validé une gamme d’analyses cellulaires à haut débit pour mesurer la fonction des variantes et distinguer les variantes pathogènes des variantes bénignes. Ils ont utilisé des techniques de pointe pour déterminer l’impact fonctionnel de milliers de variantes du gène LDLR sur la clairance des LDL et sur l’abondance des récepteurs LDL à la surface des cellules.
L'objectif est de développer un système d'aide à la décision centré sur les variantes qui sera largement partagé pour aider les cliniciens à évaluer les preuves fonctionnelles de maladies cardiaques chez les patients subissant des tests génétiques, facilitant ainsi les soins personnalisés.
« En identifiant les variantes dommageables des récepteurs LDL, les cliniciens peuvent initier un traitement préventif dès le début et atténuer les risques », a déclaré Roth dans un communiqué de presse.
Le boursier postdoctoral Daniel Tabet, PhD, et l'associée de recherche principale Atina Coté, PhD, à l'Université de Toronto, ont dirigé les travaux expérimentaux clés de l'étude et sont les premiers auteurs de l'article. Megan Lancaster, MD, PhD, ancienne boursière clinique du VUMC, maintenant à l'Ohio State University, a aidé à évaluer les données.
Les autres co-auteurs proviennent de l'Université Western de Londres, en Ontario, de l'Université d'Helsinki, de l'Université Case Western Reserve, de l'Université de Washington, de l'Université de Lisbonne et du Broad Institute du MIT et de Harvard.
La recherche a été financée par les subventions R01HL164675 et RM1HG010461 du NIH ; la One Brave Idea Initiative, financée conjointement par l'American Heart Association, Verily Life Sciences LLC et Astra-Zeneca Inc. ; la Fondation canadienne pour l'innovation; Fondation des Instituts de recherche en santé du Canada; Programme des chaires d'excellence en recherche du Canada; Horizon UE et la Fondation La Caixa.
