Pour transcrire l'information contenue dans nos gènes ou pour réparer les dizaines de cassures qui se produisent quotidiennement dans notre ADN, nos enzymes doivent pouvoir accéder directement à l'ADN pour accomplir leurs fonctions. Or, dans le noyau cellulaire, cet accès est limité car les brins d'ADN sont souvent étroitement enroulés et serrés autour des protéines comme des fils autour de bobines.
Des chercheurs du Laboratoire national Lawrence Berkeley (Berkeley Lab), de l'Université de Californie à Berkeley, de l'Institute for Systems Biology et de l'Université Laval ont désormais une meilleure compréhension du complexe protéique qui permet d'accéder à l'ADN compacté, TIP60. Connaître la structure détaillée et le comportement de TIP60 pourrait donner un aperçu de différentes maladies dans lesquelles le complexe protéique joue un rôle, comme la maladie d'Alzheimer et divers cancers. Les travaux ont été publiés dans la revue Science le 1er août.
Ce travail collaboratif réunit des analyses structurelles et fonctionnelles de manière puissante pour nous informer sur la manière dont cet assemblage macromoléculaire complexe accomplit son travail de régulation de la lecture de notre génome. La structure du TIP60 humain révèle comment l'évolution a conduit à la fusion de deux fonctions moléculaires distinctes en un seul complexe, réajustant la façon dont les modules structurels se réunissent pour s'adapter à sa double fonctionnalité.
Eva Nogales, chercheuse principale au Berkeley Lab, professeure à l'UC Berkeley et chercheuse au Howard Hughes Medical Institute
Les chercheurs ont pu étudier la structure de ce complexe composé de 17 protéines et les interactions entre ses composants. Ils ont utilisé plusieurs approches, dont la cryomicroscopie électronique à haute résolution au laboratoire Nogales de l'Université de Californie à Berkeley. Cette technologie, qui a valu à trois scientifiques le prix Nobel de chimie en 2017, permet de visualiser la structure des protéines à l'échelle atomique.
« La cryomicroscopie électronique à haute résolution permet d'étudier la structure moléculaire de systèmes biologiques complexes comme les protéines, ce qu'aucune autre méthode ne permettait jusqu'à présent », explique Jacques Côté, professeur à la Faculté de médecine de l'Université Laval, chercheur au Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval et codirecteur de l'étude.
Pour faire la lumière sur la structure de TIP60, Nogales et son équipe du Berkeley Lab et de l'UC Berkeley ont purifié et étudié des échantillons préparés par le groupe Côté. « La professeure Nogales a non seulement accès à l'équipement spécialisé nécessaire pour effectuer ce type d'analyse, mais son expertise en cryomicroscopie électronique à haute résolution est reconnue mondialement », a-t-il déclaré.
Le dysfonctionnement du gène TIP60 est associé à plusieurs types de cancer, notamment le cancer du côlon, du poumon, du sein, du pancréas, de l'estomac et le mélanome métastatique. Il est également associé à des troubles neurologiques tels que la maladie d'Alzheimer.
« Lorsque l’accès à l’ADN est restreint, les enzymes qui réparent les cassures de l’ADN ne peuvent pas fonctionner, ce qui peut entraîner des dommages cellulaires importants », a expliqué le Dr Côté. « Le même problème peut se produire avec les gènes suppresseurs de tumeurs. Pour qu’ils puissent s’exprimer, TIP60 doit être capable de créer une ouverture dans l’ADN. »
Côté a déclaré qu'une bonne compréhension de la structure de TIP60 est essentielle si nous espérons développer de nouvelles thérapies ciblées pour les maladies associées à de faibles niveaux de TIP60, y compris la maladie d'Alzheimer.
« Pour ces maladies, nous pourrions développer des molécules qui se lient aux sites actifs de TIP60 afin de l'activer », a expliqué Côté.
Il a ajouté que pour les cancers, l’administration d’inhibiteurs de TIP60 aux tissus affectés pourrait peut-être ralentir localement la multiplication des cellules cancéreuses.
« Pour l'instant, il n'existe pas de bons inhibiteurs de TIP60, a-t-il dit. Maintenant que la structure de ce complexe est connue, nous espérons que les choses vont bouger. »
