Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), les deux toxicités post-thérapie par récepteur antigénique chimérique (CAR)-T caractéristiques sont extrêmement rares après deux semaines, ce qui justifie une période de surveillance de la toxicité plus courte et plus flexible, selon une étude publiée dans Avances de sang.
Actuellement, trois thérapies à base de cellules CAR-T – axicabtagene ciloleucel (axi-cel), tisagenlecleucel (tisa-cel) et lisocabtagene maraleucel (liso-cel) – sont approuvées pour le traitement du LDGCB, un cancer qui affecte les globules blancs responsables de la production d'anticorps. Cependant, les patients recevant ces thérapies présentent un risque élevé de développer soit un syndrome de libération de cytokines (CRS), soit un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). Le CRS se caractérise par de la fièvre, ainsi que par une pression artérielle basse et/ou des niveaux d'oxygène bas dans les cas les plus graves. L'ICANS peut provoquer des effets temporaires tels qu'une altération de l'état mental et une confusion, voire une perte de conscience et/ou des convulsions dans les cas les plus graves. Ces deux toxicités peuvent également entraîner un déclin rapide et la mort.
Pour surveiller et gérer ces toxicités, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a mis en place une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS) exigeant que les bénéficiaires d’une thérapie CAR-T restent à moins de deux heures de leur centre de traitement autorisé (ATC) pendant quatre semaines après la thérapie et s’abstiennent de conduire pendant huit semaines après le traitement. La plupart des ATC ont des critères encore plus stricts que ceux prescrits par la REMS, exigeant que les patients restent dans un rayon de 30 à 60 minutes de leur ATC et aient un soignant dédié. Dans une étude récente portant sur 185 patients recevant une thérapie CAR-T, 65 % vivaient à plus de 30 minutes de l’ATC le plus proche.
« En tant que clinicien qui administre le CAR-T, j'ai eu de nombreux patients qui n'ont pas pu le recevoir en raison d'obstacles à l'accès », a déclaré l'auteur de l'étude, Nausheen Ahmed, docteur en médecine, professeur associé de malignités hématologiques et de thérapie cellulaire, directeur adjoint du département de thérapie cellulaire et directeur médical du programme de survie à la greffe de moelle osseuse au centre médical de l'université du Kansas. « J'ai des patients qui voyagent pendant six ou même huit heures pour se faire soigner. »
Dans une étude rétrospective menée dans neuf centres de traitement, le Dr Ahmed et ses collègues ont étudié l'apparition et la durée du syndrome de Reinhardt-Call, de l'ICANS et d'autres causes de décès non liées à une rechute après un traitement par CAR-T afin de déterminer si la période de surveillance et la restriction de la conduite pourraient être raccourcies pour augmenter l'accessibilité au traitement. Cette étude, la première du genre, a porté sur 475 patients ayant subi un traitement par perfusion entre mars 2018 et mai 2023. Sur les 475 patients évalués, 216 (45 %) ont reçu de l'axi-cel, 158 (33 %) ont reçu du tisa-cel et 101 (21 %) ont reçu du liso-cel. La plupart des participants à l'étude (69,8 %) ont reçu du CAR-T en troisième intention ou en traitement ultérieur.
Parmi tous les patients, l'incidence de tous les grades de CRS était de 60 %, tandis que l'incidence de tous les grades d'ICANS était de 32,4 %. Au cours des sept premiers jours suivant la perfusion de CAR-T, une nouvelle apparition de CRS est survenue chez 57,5 % des patients et une nouvelle apparition d'ICANS chez 25,4 %. Au cours de la période de huit à douze jours suivant le traitement, 5,4 % des patients ont présenté une nouvelle apparition de CRS et 9,3 % une nouvelle apparition d'ICANS. Après 12 jours après la perfusion, aucun cas de nouvelle apparition de CRS n'a été enregistré et un seul cas de nouvelle apparition d'ICANS a été signalé chez un receveur de tisa-cel.
L'étude a montré que la plupart des patients qui ont développé un CRS ou un ICANS l'ont fait dans les deux premières semaines suivant la perfusion. Après cette période, aucun nouveau cas de CRS n'a été signalé et seulement 0,7 % des patients ont présenté un nouvel ICANS. Selon les chercheurs, ces résultats justifient la réduction de la période de surveillance standard de quatre semaines à une période de deux semaines (avec possibilité de prolongation, en fonction de l'état du patient), ainsi que l'instauration d'une restriction de conduite plus courte.
Les résultats ont également montré qu'après deux semaines, les infections, qui se sont développées chez 14,5 % des patients dans les 28 jours suivant la perfusion, étaient la cause la plus fréquente de décès. Deux décès liés à une infection sont survenus dans les 28 premiers jours suivant la perfusion de CAR-T, tandis que cinq décès de ce type ont été signalés entre les jours 29 et 90. Les infections bactériennes étaient plus fréquentes pendant la période suivant immédiatement la perfusion de CAR-T, tandis que les infections virales étaient plus fréquentes après quatre semaines suivant la perfusion.
« Nous apprenons que l’infection peut être à l’origine d’une grande partie de la mortalité et de la toxicité sans rechute au cours des premiers mois suivant la perfusion de CAR-T. Nous devons donc nous concentrer sur la prévention et la gestion des infections après ces deux semaines », a déclaré le Dr Ahmed. Pour ce faire, elle a suggéré un modèle de soins hybride, qui permettrait également de réduire les périodes de restriction pour les patients.
Au lieu que l'ATC essaie de garder le patient localement pendant une longue période, nous pourrions collaborer avec les hématologues/oncologues communautaires et les médecins traitants et les former à identifier, initier un traitement et collaborer avec l'ATC pour gérer les infections et autres effets secondaires moins courants.
Dr Nausheen Ahmed, professeure agrégée au centre médical de l'université du Kansas
Le raccourcissement des périodes de restriction peut contribuer à atténuer les défis associés à la thérapie CAR-T pour les patients et leurs familles, ainsi qu'à éviter aux patients de devoir recourir à des thérapies plus accessibles alors que la CAR-T pourrait être curative, a déclaré le Dr Ahmed. Cela pourrait faire une différence particulièrement importante dans la vie des patients issus de minorités et de statut socio-économique inférieur, qui sont touchés de manière disproportionnée par les obstacles à l'accès, a-t-elle ajouté. Des études ont montré que 25 à 60 % des patients éligibles à la thérapie CAR-T doivent déménager pendant la période de surveillance REMS requise, en fonction des exigences de leur ATC. De plus, les dépenses liées au traitement ne sont pas toujours couvertes par l'assurance ou l'ATC.
L'étude comportait quelques limites. Chaque ATC avait des directives individuelles qui influençaient l'éligibilité des patients et la gestion de la CRS et de l'ICANS, et certaines variables n'ont pas pu être capturées, notamment la neutropénie et l'hypogammaglobulinémie à apparition tardive, les résultats rapportés par les patients et les pratiques d'éducation des soignants. De plus, l'étude était limitée aux patients atteints de LDGCB et aux thérapies testées.
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