Dans une étude récente publiée dans PNASles chercheurs ont étudié l’association entre les niveaux accrus d’anticorps anti-facteur 4 plaquettaire (PF4) et les complications cliniques de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Sommaire
Arrière plan
Les anticorps anti-PF4 sont analogues aux anticorps pathogènes trouvés chez les patients atteints de thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) et de thrombose induite par le vaccin avec thrombocytopénie (VITT). La TIH et la VITT sont toutes deux des syndromes mortels caractérisés par une thrombose et une thrombocytopénie. La progression vers un COVID-19 sévère est également fréquemment associée à une thrombose et une thrombocytopénie.
La principale découverte pathologique dans le COVID-19 sévère est la thrombose microvasculaire diffuse. Il limite l’apport sanguin aux organes parenchymateux, entraînant des défaillances d’organes multiples. Ainsi, ceux-ci sont détectés invariablement dans les poumons et d’autres organes des patients COVID-19 décédés, suggérant que les anomalies de la coagulation sont courantes chez les patients COVID-19 sévères.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont inscrit 100 patients admis à l’hôpital Johns Hopkins pour COVID-19 modéré ou sévère entre avril 2020 et avril 2021. Ils avaient un score maximum de gravité de la maladie de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) entre quatre et dix pendant l’hospitalisation. Tous ces patients n’étaient pas vaccinés contre le SRAS-CoV-2 et étaient hétérogènes en termes d’âge, d’origine ethnique, de sexe et de comorbidités. Étant donné que beaucoup étaient gravement malades, 47% de ces inscrits ont dû recevoir un soutien organique dans l’unité de soins intensifs (USI) pendant l’hospitalisation, et 19 sont décédés des complications du COVID-19.
L’équipe a évalué la capacité du sérum du patient à induire l’activation des plaquettes à l’aide d’un test de cytométrie en flux qui a révélé une exposition de surface à la P-sélectine (CD62P). La principale variable de résultat dans cette étude était le niveau d’anticorps anti-PF4 dans le sérum mesuré une fois pendant l’hospitalisation. Pour les évaluations de la réduction plaquettaire pendant l’hospitalisation, les chercheurs ont calculé la différence entre les numérations maximale et minimale avant et dans les 30 jours suivant la date d’échantillonnage, respectivement, pour chaque patient.
L’équipe a analysé l’association entre les niveaux d’anticorps anti-PF4 et plusieurs variables démographiques, cliniques et de laboratoire en fonction de la covariable. Ils ont utilisé la régression linéaire pour les variables continues et ANOVA pour les variables catégorielles et un test t bilatéral si la covariable représentait deux groupes d’échantillons. Enfin, les chercheurs ont utilisé une analyse de régression multiple pour évaluer l’association entre les anticorps anti-PF4 et le score maximal de gravité de la maladie après ajustement en fonction de l’âge, de la race, de l’indice de masse corporelle (IMC) et du traitement à l’héparine non fractionnée (HNF).
Résultats de l’étude
La prévalence et les taux d’anticorps anti-PF4 chez les donneurs de sang sains étaient très faibles. Au contraire, les auteurs ont noté des anticorps anti-PF4 dans le sérum de 95% des patients hospitalisés COVID-19, avec une valeur moyenne de densité optique (DO) de 0,871 ± 0,405 écarts-types (SD). La valeur de la DO était supérieure au seuil potentiel de signification clinique (c’est-à-dire 0,75) chez 65 % des patients, alors qu’elle était > 10 pour 28,0 % des patients. Le niveau de DO des anticorps anti-PF4 était également significativement plus élevé chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 que chez les patients convalescents atteints de COVID-19. De même, 64,3% des patients hospitalisés pour une maladie respiratoire aiguë sévère (ARD) ont montré un taux élevé de positivité des anticorps anti-PF4.
Les résultats de l’étude ont confirmé que de faibles niveaux d’anticorps anti-PF4 pouvaient parfois être présents chez des individus en bonne santé. Ainsi, la fréquence élevée d’anticorps anti-PF4 de faible niveau détectés chez les patients atteints de MRA sévère non liée au COVID-19 reflète une activation non spécifique de l’immunité innée sans pertinence pour la pathogenèse de la maladie.
L’HNF est une prophylaxie standard dans les cas graves de COVID-19 avec complications thrombotiques. Les patients traités par UFH dans la cohorte actuelle de l’étude comprenaient les cas les plus graves, 23 sur 27 avaient un score de maladie de 9 ou 10. Pourtant, 47 % des patients ont développé des anticorps anti-PF4 sans recevoir aucune forme d’héparine pendant au moins six jours. avant le prélèvement, indiquant que l’exposition à l’héparine n’a pas induit d’anticorps anti-PF4. De plus, la méthode de dosage et le dosage d’HNF n’ont pas eu d’impact sur les niveaux d’anti-PF4.
Les auteurs n’ont pas non plus observé de corrélation entre la prévalence des anticorps anti-PF4 et l’âge, l’IMC ou les comorbidités préexistantes du patient. Cependant, leur prévalence était plus élevée chez les hommes que chez les femmes et chez les Afro-Américains ou les Hispaniques que dans les autres groupes ethniques.
Dans les cas de HIT et de VITT, l’induction d’anticorps anti-PF4 prend généralement sept à 10 jours après l’administration d’héparine ou de vaccins à vecteur adénoviral, respectivement. Curieusement, les auteurs ont noté que le temps nécessaire à l’induction d’anticorps anti-PF4 coïncidait avec l’apparition de complications graves liées au COVID-19 après la phase aiguë initiale. Bien que les événements thrombotiques, tels que l’embolie pulmonaire, aient été relativement peu fréquents (survenus seulement chez 12 % des patients de la cohorte de l’étude), leur apparition n’était pas associée aux niveaux d’anticorps anti-PF4. De plus, les sérums de patients hospitalisés atteints de COVID-19 ont montré une activité d’activation plaquettaire accrue. Pourtant, il était nettement inférieur à celui des patients HIT et VITT et n’était pas corrélé aux niveaux d’anticorps anti-PF4. De plus, le mécanisme précis régissant la signification clinique de l’activation plaquettaire de bas niveau dans le sérum des patients COVID-19 reste incertain.
conclusion
Des études antérieures se sont concentrées sur les tests d’immunoglobuline G (IgG), l’isotype prévalent détecté dans les syndromes HIT et VITT. Les chercheurs de la présente étude ont documenté une réponse anticorps anti-PF4 multi-isotype chez les patients atteints de COVID-19 sévère, qui présentent une prévalence élevée d’isotype IgM. Ainsi, des études devraient remédier à ces écarts. Le mécanisme régissant la génération d’anticorps anti-PF4 chez les patients COVID-19 est actuellement inconnu. Des études préliminaires ont suggéré que PF4 interagit directement avec la protéine SARS-CoV-2 spike (S) conduisant à la formation d’agrégats multimoléculaires englobant les protéines PF4 et S, similaires à celles provoquées par l’héparine.
Les modifications antigéniques de PF4 induites lors de la liaison au SARS-CoV-2 S pourraient, à leur tour, exposer des épitopes immunogènes cryptiques dans les chimiokines reconnues par le système immunitaire. Ces possibilités sont à l’étude dans de petits modèles animaux. Si les protéines de S de différentes variantes SARS-CoV-2 agissent l’un sur l’autre avec PF4 avec la même affinité demeure inconnue. Ainsi, il sera également intéressant d’évaluer si une infection par différentes variantes du SRAS-CoV-2 à pathogénicité réduite déclencherait des taux similaires d’induction d’anticorps anti-PF4.
Pour résumer, les niveaux d’anticorps anti-PF4 détectés chez la majorité des patients COVID-19 dépassaient le seuil de signification clinique, suggérant un mécanisme spécifique d’induction de tels anticorps avec des conséquences pathologiques potentielles. La in vitro les tests d’activation plaquettaire utilisés dans la présente étude n’ont pas pu récapituler avec précision in vivo complexités observées chez les patients COVID-19.
Pourtant, le rôle des anticorps anti-PF4 dans la pathogenèse des complications vasculaires liées au COVID-19 est plausible ; ainsi, les études futures devraient étudier la même chose. D’autres études mécanistes validant le rôle des anticorps anti-PF4 dans la pathogenèse du COVID-19 pourraient guider la prise en charge des patients gravement malades atteints de COVID-19.
