Dans une étude récente publiée dans Génétique PLOS, les chercheurs ont identifié un signal d’association génétique, via des études d’association à l’échelle du génome (GWA), entre la maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19) et le lupus érythémateux disséminé (SLE), une maladie auto-immune (AID). Ils ont testé formellement cette association à l’aide d’une analyse de corrélation génétique via une régression du score de déséquilibre de liaison (LD).
Sommaire
Arrière plan
L’épidémie de COVID-19 a présenté une opportunité sans précédent d’étudier la génétique de la réponse à l’infection virale. Les études précédentes de GWA sur le COVID-19 sévère ont mis en évidence l’implication d’une composante génétique dans l’hétérogénéité des résultats cliniques. Comme on pouvait s’y attendre, certains des loci génétiques identifiés dans cette poursuite ont indiqué l’implication des voies immunitaires de l’hôte. Ainsi, une analyse comparative de la génétique des cas graves de COVID-19 et de SIDA, comme le LES, pourrait être instructive.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont téléchargé les données GenOMICC GWAS de niveau sommaire de 1676 patients COVID-19 gravement malades d’ascendance européenne de 208 unités de soins intensifs (USI) et 8380 témoins d’ascendance assortie de la biobanque britannique. En outre, ils ont rassemblé une méta-analyse SLE de trois GWAS européens précédemment publiés. Ils ont utilisé une approche standard de variance inverse à effets fixes pour la méta-analyse.
De plus, les chercheurs ont évalué la corrélation génétique entre le SLE et le COVID-19 sévère à l’aide de la régression conventionnelle du score LD à caractères croisés (LDSC) pour calculer la corrélation génétique à l’échelle du génome (rg). Ils ont conservé tous les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) qui se chevauchent entre la méta-analyse SLE et les données COVID-19 GenOMICC. L’équipe a ajouté les données SLE Immunochip d’une étude précédente pour augmenter la puissance de détection de la corrélation génétique locale.
Ils ont également utilisé les données de l’étude Immunochip pour la méta-analyse de 1 559 546 N chevauchés à l’échelle du génomeSNP (cartographie fine). Cet ensemble de données comptait 2 970 cas et 2 452 témoins d’Afro-Américains et 1 872 cas et 2 016 témoins d’origine hispanique.
L’équipe a effectué deux méta-analyses croisées entre la méta-analyse SLE. Dans les deux méta-analyses, ils ont conservé et tracé les valeurs de p uniquement pour les SNP qui avaient p<0,01 dans les deux maladies et ont partagé la direction des effets concernant chaque méta-analyse. Tous les SNP qui ont dépassé un seuil de signification de P < 5 × 10−08 dans la méta-analyse dans les deux traits ont été considérés comme des candidats pour l’association partagée. Ils ont déclaré un locus partagé si sa probabilité de colocalisation était supérieure à 0,9. De même, ils les ont suivis par une cartographie fine dans l’analyse des traits et de la colocalisation.
Résultats de l’étude
Les chercheurs ont identifié plusieurs locus partagés entre SLE et COVID-19, dont certains exerçaient même des effets opposés. Bien qu’il ait eu une corrélation génétique locale négative, le locus avec le plus de preuves d’association partagée était la tyrosine-protéine kinase (TYK2), un gène essentiel à la voie de l’interféron de type I (IFN).
Ils ont identifié deux signaux d’association génétique distincts partagés entre le COVID-19 sévère et le SLE, désignés comme signaux A et B. Fait important pour A et B, les facteurs génétiques du risque de SLE ont atténué le résultat après le COVID-19. Une variante de codage P1104A (rs34536443) a conduit le signal-A à TYK2, dont l’allèle de risque COVID-19 s’est avéré altérer la phosphorylation cible de TYK2. Bien que cet allèle soit associé à une diminution de l’expression de la phosphodiestérase 4A (PDE4A), il protège contre le LES. Le type de cellule du locus de traits quantitatifs d’expression cis (eQTL) de PDE4A est hétérogène ; cependant, la pertinence pour le SLE n’est pas encore claire.
Le signal B comprend la variante faux-sens TYK2 rs2304256 (V362F) (dans l’exon 8) qui agit également comme une mutation d’épissage. L’allèle à risque sévère de COVID-19 favorise l’inclusion de l’exon 8 dans TYK2, qui est essentiel pour la liaison de TYK2 aux récepteurs apparentés. La preuve de deux effets fonctionnels concernant les allèles à risque COVID-19 dans le signal B suggère que les allèles à risque COVID-19 dans le signal-A compensent la réduction globale de l’activité TYK2. Il atténue l’effet délétère des variantes faux-sens, un exemple de la façon dont les variantes réglementaires modifient la pénétrance des variantes de codage. C’est peut-être pour cette raison que les marques épigénétiques dans la région signal B de TYK2 sont manquantes.
Un autre locus partagé identifié entre SLE et COVID-19 était le membre A de la famille 1 du domaine de lectine de type C (CLEC1A), où la direction des effets s’alignait. Il code pour une lectine impliquée dans la signalisation cellulaire et l’immunité antifongique. CLEC1A est un régulateur négatif des cellules dendritiques. De plus, sa variation génétique augmente le facteur de risque d’aspergillose dans l’immunosuppression. Ainsi, globalement, l’expression réduite de CLEC1A exerce un effet pro-inflammatoire.
conclusion
Les résultats de l’étude actuelle ont démontré que certains allèles génétiques du génome humain confèrent une protection contre les infections virales tout en accentuant le risque de maladie auto-immune. TYK2, par exemple, impliqué dans la production d’IFN, est crucial pour les processus de lutte contre les infections virales mais est dérégulé chez les patients atteints de LES.
Les IFN, le principal armement de défense de l’hôte contre les virus, ont été étudiés en détail dans le contexte du COVID-19. En outre, des études ont mis en évidence une activité de l’IFN chez environ la moitié des patients atteints de LED, en particulier ceux atteints d’une maladie plus grave. Bien que des niveaux élevés d’IFN aient été impliqués dans plusieurs AID, leur rôle est plus important dans le LES. Ainsi, les thérapeutiques conçues pour antagoniser l’activité de l’IFN de type I présentent des avantages dans le LES.
Les allèles à risque de LED, qui accentuent également le risque de COVID-19 sévère, peuvent persister dans la population générale en raison de leurs effets protecteurs contre les infections fongiques. Il appelle à des enquêtes plus approfondies sur la corrélation génétique entre le LED et le COVID-19 sévère.
Les chercheurs ont également trouvé un accord sur les effets des associations à trois autres locus génétiques, qui sont tous apparus comme des candidats phares à suivre dans de futures études en raison de preuves solides soutenant leur colocalisation relativement élevée. Il s’agissait de l’interleukine 12B (IL12B), du membre de la famille 2 de la phospholipase C Like 1 (PLCL1)-raftlin (RFTN2) et du microARN 146a (MIR146A).
Malgré une association modérée avec le COVID-19 sévère, deux autres loci génétiques, le facteur régulateur de l’IFN 8 (IRF8) et le membre 4 de la superfamille du facteur de nécrose tumorale (TNF-SF4) ont montré des preuves de colocalisation du LES dans une direction différente. En outre, il a été démontré que les mutations qui altèrent l’activité transcriptionnelle d’IRF8 provoquent une immunodéficience. À mesure que de plus grands ensembles de données sur le COVID-19 sévère deviennent disponibles, les études devraient également se concentrer sur ces deux locus.
