Une étude suggère une nouvelle stratégie potentielle pour lutter contre le cancer du pancréas

Revue par Emily Henderson, B.Sc.6 juil.2020

Une étude dirigée par l'Université du Michigan jette un nouvel éclairage sur la façon dont les cellules cancéreuses du pancréas transforment les cellules du tissu conjonctif à proximité en co-conspirateurs dans leur croissance mortelle.

Les résultats, qui figurent dans Métabolisme de la nature, suggèrent également une nouvelle stratégie potentielle contre le cancer du pancréas en identifiant les composants critiques de la diaphonie métabolique entre les cellules qui pourraient être attaquées avec de nouvelles thérapies, affamant les cellules cancéreuses des nutriments vitaux.

Le cancer du pancréas a été particulièrement résistant, même aux meilleurs traitements modernes -; le taux de survie à cinq ans n'est que de 10%.

Les tumeurs sont constituées de différents types de cellules, pas seulement de cellules cancéreuses malignes. Ils travaillent ensemble et se coordonnent comme un écosystème ou un micro-environnement, comme nous l'appelons souvent. « 

Deepak Nagrath, Ph.D., auteur principal de l'étude, professeur agrégé de génie biomédical à l'U-M et membre de l'U-M Rogel Cancer Center

La recherche a examiné les interactions complexes entre les cellules cancéreuses et les cellules structurelles du tissu conjonctif -; également connu sous le nom de cellules stromales -; dans le type le plus courant de tumeurs cancéreuses du pancréas, les adénocarcinomes canalaires pancréatiques.

« Dans ces tumeurs, environ 90% des cellules sont en fait un type de cellule stromale appelée fibroblastes associés au cancer », explique le premier auteur de l'étude, Ziwen Zhu, un étudiant diplômé en génie biomédical. « Ces cellules aident à construire une structure protectrice fibreuse ou une matrice extracellulaire autour de la tumeur et sont l'une des choses qui rendent le cancer du pancréas particulièrement difficile à traiter. »

L'étude révèle que les cellules de stroma associées au cancer inversent ce processus pendant les périodes de stress nutritionnel et commencent à cannibaliser les protéines de la matrice extracellulaire disponibles dans le microenvironnement tumoral.

Nagrath ajoute: « La plupart des traitements contre le cancer ciblent directement les cellules cancéreuses. Mais jusqu'à présent, cette approche n'a pas été particulièrement efficace dans le cancer du pancréas. Donc, il est excitant de penser à développer une nouvelle stratégie pour augmenter les thérapies standard -; attaquer la croissance de la les cellules cancéreuses en ciblant leurs interactions avec ces autres cellules stromales. « 

Cartographie du processus

À l'aide de modèles de cellules tumorales circulantes humaines et de coupes de tissus, l'équipe de recherche a soigneusement cartographié les échanges biochimiques entre les cellules cancéreuses et les fibroblastes associés au cancer qui fournissent de l'énergie pour la croissance galopante du cancer.

L'étude a démontré que les cellules cancéreuses sécrètent des facteurs qui reprogramment les fibroblastes, stimulant la production d'une enzyme -; aminotransférase d'acide aminé à chaîne ramifiée (BCAT1) -; qui permet aux fibroblastes de transformer les acides aminés à chaîne ramifiée disponibles (BCAA) en carburant préféré des cellules cancéreuses, les alpha-cétoacides à chaîne ramifiée (BCKA).

« Ce que nous avons découvert, de manière surprenante, c'est que le BCAT1 est principalement exprimé dans les cellules stromales et non dans les cellules cancéreuses », explique Nagrath. « Les cellules cancéreuses ne peuvent pas utiliser ces acides aminés à chaîne ramifiée, les BCAA, très efficacement. Donc, ce qu'elles font à la place, c'est que les cellules stromales produisent davantage d'enzyme qui peut métaboliser et décomposer les BCAA, et les convertir dans les cétoacides -; les BCKA -; en utilisant les protéines de la matrice extracellulaire disponibles dans le micro-environnement tumoral. Les cellules stromales sécrètent ensuite ces BCKA, que les cellules cancéreuses peuvent métaboliser pour répondre aux besoins en protéines et en énergie pour leur croissance continue. « 

Nouvelles cibles médicamenteuses

Plutôt que de chercher un médicament pour empoisonner et tuer directement les cellules cancéreuses du pancréas, l'équipe de recherche a exploré des options pour perturber ce cycle nutritif et affamer les cellules cancéreuses à mort.

L'équipe a constaté que le médicament gabapentine -; un acide aminé synthétique qui inhibe BCAT1, l'enzyme critique dans les fibroblastes -; réduit la production des cétoacides nécessaires aux cellules cancéreuses.

« La gabapentine est un médicament commun et bien connu pour traiter la douleur nerveuse, donc le chemin vers la traduction potentielle de ces nouvelles connaissances pour une utilisation en clinique est beaucoup plus court que si nous commencions avec un nouveau composé non prouvé », a déclaré Nagrath.

Les chercheurs ont également identifié une co-cible potentielle active dans les cellules cancéreuses, bien qu'aucun médicament existant ne soit connu pour le cibler.

« Ainsi, un autre aspect des travaux futurs serait d'essayer de développer des composés à petites molécules pour perturber un complexe protéique dans les cellules cancéreuses connu sous le nom de complexe alpha-cétoacide déshydrogénase à chaîne ramifiée (BCKDHC) », ajoute-t-il. « Heureusement, U-M a un excellent programme de découverte de médicaments. »

Les expériences ont été menées en utilisant deux modèles de cellules dérivées de patients différents; des organoïdes de cellules tumorales circulantes et des coupes de tissus de patients atteints d'un cancer du pancréas.

Les modèles -; développé en collaboration avec les co-auteurs Sunitha Nagrath, Ph.D., professeur agrégé de génie chimique à U-M et Ted Lawrence, M.D., Ph.D., professeur Isadore Lampe et chaire de radio-oncologie au Michigan Medicine -; ont été choisis pour leurs fortes similitudes avec les tumeurs des patients et étaient bien adaptés pour répondre aux questions de recherche de l'équipe, note Deepak Nagrath.