La pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Il s’agit d’un virus à ARN hautement infectieux appartenant à la famille des Coronaviridae du genre Betacoronavirus.
L’une des propriétés les plus importantes de ce virus a été sa capacité à s’adapter à de nouveaux hôtes via des mutations. En raison de l’émergence continue de variantes du SRAS-CoV-2, une caractérisation rapide des protéines liées au SRAS-CoV-2 est nécessaire pour développer des stratégies de traitement et de prévention pertinentes.
Sommaire
Rôle de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 dans l’infection des cellules hôtes
Les coronavirus ont des glycoprotéines Spike (S) en forme de couronne à leur surface, qui sont un membre de la protéine de fusion membranaire de classe I. Les protéines S du virus interagissent avec l’hôte et, par la suite, favorisent l’entrée de la capside virale dans le cytoplasme de la cellule hôte. Les scientifiques ont révélé que la protéine S est une structure trimérique contenant deux sous-unités fonctionnelles, à savoir la sous-unité N-terminale S1 et la sous-unité C-terminale S2. Le domaine S1 aide à se lier au récepteur de la cellule hôte, et le domaine S2 permet la fusion avec la membrane cellulaire de l’hôte.
Dans le SRAS-CoV-2, le domaine de liaison au récepteur (RBD) sur la sous-unité S1 se lie au récepteur humain ACE2 et, par la suite, un clivage protéolytique de la protéine S se produit. Cela déclenche la cascade de fusion et de réplication virale et favorise la transmission du COVID-19. Le comportement dynamique et l’orientation structurelle du RBD sont essentiels pour la liaison à l’ACE2 des humains.
Comment bloquer la liaison du RBD à l’ACE2 humain ?
La protéine S est une cible importante dans le développement de la conception d’immunogènes. Les anticorps neutralisants inhibent la fixation du virus à la cellule hôte en bloquant le site de liaison du récepteur. Deux autres mécanismes par lesquels l’interaction entre RBD et ACE2 est inhibée sont la prévention de la liaison à l’ACE2 par le biais de conflits stériques et l’induction de changements de conformation qui empêchent la liaison.
L’étude de ces mécanismes a joué un rôle déterminant dans le développement de vaccins COVID-19. Les chercheurs ont été confrontés à de multiples défis tout en envisageant la conception éclairée de variantes immunogènes de la protéine S. Les scientifiques ont conçu plusieurs mutations différentes de la protéine S du SRAS-CoV-2, telles que les mutations du domaine N-terminal (NTD), l’édition de motifs de trimérisation, les mutations de la proline, les mutations du site de clivage, etc., pour comprendre les mécanismes viraux et déterminer le meilleur variantes neutralisantes. Ils pensent qu’il y a un manque de recherche en ce qui concerne l’identification d’immunogènes stabilisés et efficaces, même si les chercheurs ont développé avec succès les candidats vaccins de première génération ciblant la protéine S.
Une nouvelle étude
Une nouvelle étude publiée sur le bioRxiv* serveur de préimpression axé sur le développement de modèles informatiques dynamiques pour un grand sous-ensemble de protéines S du SRAS-CoV, du MERS-CoV et du SARS-CoV-2. Dans cette étude, les chercheurs ont appliqué des modèles de réseau élastique à gros grains et une analyse en mode normal (NMA) pour caractériser les protéines S.
La NMA est utilisée comme méthode standard pour générer la dynamique des protéines. Il aide à comprendre les fluctuations biologiquement pertinentes des protéines, le mécanisme derrière les déformations des protéines, les grands complexes moléculaires, les propriétés de transport d’énergie et les canaux ioniques liés aux ligands. Les scientifiques ont appliqué ces modèles pour étudier systématiquement la dynamique des domaines protéiques locaux des systèmes de protéines S et leur stabilité thermique afin de caractériser la variabilité structurelle et dynamique entre différentes variantes.
Une protéine présente une stabilité structurelle si elle résiste à la déformation et à la réorganisation. Des études antérieures ont utilisé un logiciel basé sur des méthodes de modèle de réseau gaussien et un apprentissage automatique formé sur des structures RMN limitées pour caractériser la structure de la protéine. Cette étude a développé un nouvel algorithme pour les protéines du coronavirus S en particulier ; cependant, elle s’applique à toutes les structures biologiques en général.
Pour analyser les propriétés de diverses mutations et leurs mécanismes de fusion cellulaire virale associés, les scientifiques ont comparé la dynamique des domaines entre les mutants du SRAS-CoV-2 avec les protéines S du SRAS-CoV et du MERS-CoV. Les résultats obtenus ont été comparés aux données disponibles sur la liaison des anticorps et les épitopes pour générer une carte antigénique du SRAS-CoV-2. Ce modèle a prédit que u1S2q, BiPro, HexaPro, BiPro-1 et SC2.C2.1P.TM3 peuvent provoquer la réponse anticorps la plus variée.
L’étude comparative entre la dynamique de la protéine S du SARS-CoV-2 et celles du SARS-CoV et du MERS-CoV permet de comprendre les mécanismes différentiels de liaison des anticorps et de fusion cellulaire. Par la suite, il indique les facteurs grâce auxquels le taux de transmission du SARS-CoV-2 est beaucoup plus élevé que le SARS-CoV et le MERS.
La recherche actuelle a révélé que les altérations des motifs de trimérisation affectent la stabilité thermique du trimère et influencent le niveau global de la dynamique globale subie par la structure. Des altérations des 32 premiers résidus, dues à l’ajout ou à la délétion de peptides signal, modifient la stabilité de la région NTD en raison de la rupture des liaisons critiques.
Les protéines S du SRAS-CoV-2 sont structurellement et dynamiquement sensibles aux mutations du clivage de la furine S1/S2, qui améliorent l’infectiosité du virus. Ce modèle pourrait prédire la stabilité thermique du virus et révéler des mutations de la proline et des mutations spécifiques du clivage de la furine qui augmentent la stabilité thermique. L’étude a proposé une nouvelle approche pour la caractérisation et le criblage de candidats mutants potentiels pour la conception moléculaire d’immunogènes.
Recommandations futures
Les scientifiques recommandent que pour concevoir un immunogène de protéine SARS-CoV-2 S, il est conseillé de créer une structure multi-RBD avec une dynamique à chaque extrémité d’un spectre de flexibilité. Les mutations clés pour créer une telle structure seraient le site de clivage de la furine GSAS, 6P dans S2, A570L, T572I, F855Y, N856I, et la stabilisation du motif de trimérisation.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.