Une nouvelle approche améliore les symptômes de SCA1 dans les modèles animaux

La recherche a montré qu'une mutation du gène ATAXIN-1 entraîne une accumulation de protéine Ataxin-1 (ATXN1) dans les cellules cérébrales et est à l'origine d'une maladie neurodégénérative génétique rare connue sous le nom d'ataxie spinocérébelleuse de type 1 (SCA1). La façon dont les cellules saines maintiennent un niveau précis d'ATXN1 est restée un mystère, mais maintenant une étude menée par des chercheurs du Baylor College of Medicine et du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute du Texas Children's Hospital révèle un nouveau mécanisme qui régule les niveaux d'ATXN1.

La manipulation de ce mécanisme dans des modèles animaux de SCA1 a réduit les niveaux d'ATXN1 et amélioré certains des symptômes de la maladie. Les résultats, publiés dans la revue Gènes et développement, offrent la possibilité de développer des traitements qui pourraient améliorer la condition, pour laquelle il n'existe pas de remède.

SCA1 se caractérise par des problèmes progressifs de mouvement, y compris une perte de coordination et d'équilibre (ataxie) et une faiblesse musculaire. Les personnes atteintes de SCA1 survivent généralement 15 à 20 ans après l'apparition des premiers symptômes. « 

Larissa Nitschke, première auteure, doctorante dans le laboratoire du Dr Huda Zoghbi à Baylor et Texas Children's

« SCA1 est l'une des maladies neurodégénératives de l'adulte dont nous connaissons la cause génétique, en l'occurrence le gène ATXN1 », a déclaré Zoghbi, auteur correspondant du travail et professeur de génétique moléculaire et humaine, de pédiatrie et de neurosciences, et Ralph D. Feigin, MD, président doté de Baylor. « Lorsque nous avons identifié le gène, nous avons appris que des mutations peuvent faire en sorte que la protéine ATXN1 reste dans les cellules plus longtemps que d'habitude. C'est une mauvaise nouvelle pour les neurones car trop d'ATXN1 entraîne leur mort. »

Les résultats suggèrent que l'abaissement des niveaux d'ATXN1 pourrait entraîner une amélioration des symptômes, donc Nitschke et ses collègues ont cherché des mécanismes que les cellules utilisent pour contrôler les niveaux d'ATXN1.

Comment les cellules régulent les niveaux d'ATXN1

Comme avec d'autres gènes, une partie du gène ATXN1 code pour la protéine elle-même et le reste est impliqué dans la régulation de l'expression de l'ARN et de la protéine codée par le gène.

« Nous avons examiné une région régulatrice connue sous le nom de région non traduite 5-prime (5 'UTR), qui est inhabituellement longue pour le gène ATXN1, et avons constaté qu'elle maintient la protéine sous contrôle afin qu'elle ne s'accumule pas pour atteindre des niveaux toxiques, » Nitschke m'a dit.

Les chercheurs ont étudié cette région en détail, pièce par pièce, cherchant à identifier des séquences individuelles ou des éléments susceptibles de contrôler la quantité d'ATXN1 produite par les cellules. Ils ont trouvé plusieurs éléments qui remplissaient cette fonction.

Nitschke et ses collègues se sont concentrés sur un élément de réglementation qui semblait important car il est conservé dans de nombreuses espèces. Ils ont découvert que cette courte pièce pouvait réguler les niveaux d'ATXN1.

« Nous avons également constaté que nous pouvions réduire la quantité d'ATXN1 produite avec un microARN appelé miR760 qui se lie spécifiquement au petit morceau conservé dans la région 5'UTR. Les microARN sont de minuscules molécules d'ARN que les cellules utilisent pour réguler la production de protéines spécifiques en interagissant. avec les régions de régulation », a déclaré Nitschke. « Cette découverte nous a encouragés à tester si miR760 pouvait réduire la quantité d'ATXN1 dans les modèles animaux de SCA1. »

La réduction de l'ATXN1 dans le cervelet améliore les symptômes de SCA1 chez les modèles animaux

Tester l'effet de miR760 sur des modèles animaux de SCA1 a dû être soigneusement planifié.

«Le rôle de l'ATXN1 dans le cerveau est complexe», a déclaré Zoghbi, directeur du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute et membre du Howard Hughes Medical Institute. « Avoir trop d'ATXN1 à l'arrière du cerveau, la région appelée cervelet, qui est impliquée dans l'équilibre et la coordination, entraîne des problèmes d'équilibre. Avoir trop peu d'ATXN1 dans la partie du cerveau pour l'apprentissage et la mémoire augmente le risque de maladie d'Alzheimer maladie. »

Les chercheurs ont conçu leurs expériences pour réduire les niveaux d'ATXN1 uniquement dans le cervelet en utilisant une thérapie génique dirigée uniquement sur cette région du cerveau. Les résultats sont encourageants. Fournir miR760 a abaissé les niveaux d'ATXN1 et, surtout, amélioré les déficits moteurs et de coordination dans les modèles animaux de SCA1.

« La partie la plus intéressante de nos découvertes était que nous pouvions réduire certains des symptômes de SCA1 dans les modèles animaux », a déclaré Nitschke. « Bien que nous n'ayons abaissé les niveaux d'ATXN1 que d'environ 25 pour cent, les souris ont considérablement amélioré leurs mouvements. Ce résultat soutient fortement d'autres études visant à explorer l'efficacité de cette approche pour traiter la condition humaine. »

Les résultats soulignent non seulement l'importance des régions régulatrices du gène ATXN1 dans SCA1, mais évoquent également la possibilité que des mutations dans ces éléments d'ADN pourraient entraîner une augmentation des niveaux d'ATXN1 et à son tour augmenter le risque de problèmes d'équilibre. L'identification et l'analyse des séquences de ces éléments chez les personnes ayant des problèmes d'équilibre pourraient contribuer à établir un diagnostic.