Les scientifiques des cellules souches de l'USC découvrent une nouvelle façon de débarrasser les cellules de la protéine tau toxique dans une étude impliquant des souris et des «mini-cerveaux» humains cultivés en laboratoire, appelés organoïdes.
Le glutamate de neurotransmetteur est essentiel pour réguler tout, de l'humeur à la mémoire, mais il peut également encourager une accumulation toxique de la protéine tau notoire, qui peut contribuer à la maladie d'Alzheimer et aux maladies connexes. Dans une étude dirigée par l'USC STEM-WELLES publiée dans Neuroneles scientifiques décrivent une nouvelle approche pour contrer ces effets neurodégénératifs dévastateurs et souvent mortels.
Dans l'étude, soutenue par les National Institutes of Health, les premiers auteurs Joshua Berlind et Jesse Lai ont fait leur découverte en étudiant des souris laborieuses ainsi que des «organoïdes du cerveau humain», qui sont des structures rudimentaires en forme de cerveau cultivées en laboratoire. Les scientifiques ont produit ces organoïdes à partir de cellules souches dérivées de personnes en bonne santé ainsi que de patients atteints de maladies neurodégénératives liées à la toxicité du tau.
Lorsqu'ils sont exposés au glutamate, les organoïdes en particulier ceux dérivés de patients atteints de maladies neurodégénératives ont été inhibés à une accumulation toxique de la protéine tau ainsi que de la neurodégénérescence et de la mort des cellules nerveuses. Les souris ayant une mutation dans le tau, qui provoque une forme commune de démence, présentaient des pathologies similaires.
« De nombreux médicaments potentiels ont été développés pour atténuer les effets neurodégénératifs de la toxicité du glutamate, mais ils ont eu des résultats mitigés dans des essais cliniques», a déclaré l'auteur correspondant Justin Ichida, qui est le professeur agrégé de John Douglas français de la Fondation Alzheimer de biologie des cellules souches et de médecine régénérative à la Keck School of Medicine of USC, un chercheur de la New York Stem Cell Foundation-Robertson et un boursier USC Merkin. »Un défi est que limiter directement l'activité du glutamate, un neurotransmetteur clé, peut avoir des conséquences négatives, telles que des déficits de moteur ou de mémoire ou même une conscience réduite. «
En prenant une approche différente, les scientifiques ont été examinés pour les gènes qui répondent au glutamate et ont identifié un gène appelé KCTD20. Lorsque les scientifiques ont supprimé l'activité de ce gène dans les organoïdes et chez les souris, le glutamate n'a pas produit les mêmes effets malades en termes d'accumulation de tau ou de neurodégénérescence.
Grâce à des expériences supplémentaires, l'équipe a découvert que la suppression des compartiments cellulaires activés a activé ce gène appelé lysosomes, qui ont enveloppé les protéines tau toxiques et les ont expulsées des cellules des organoïdes.
« Notre étude indique l'amélioration de la clairance des protéines Tau comme une stratégie thérapeutique importante, plutôt que de viser à limiter l'activité du glutamate», a déclaré Lai, qui a terminé sa formation postdoctorale dans le laboratoire Ichida et Amgen et travaille maintenant chez Dewpoint Therapeutics.
Berlind, un postdoc dans le laboratoire Ichida, a ajouté: « Il s'agit d'une nouvelle direction prometteuse pour développer des traitements ciblés pour les patients atteints de maladies neurodégénératives liées au TAU, y compris la maladie d'Alzheimer. »
Les co-auteurs supplémentaires incluent Cecilia Lie, Jokabeth Vicente, Kelsey Lam, Sheron Guo et Jonathan Chang de l'USC; et Violeta Yu de Dewpoint Therapeutics.
Ce travail a été soutenu par le financement fédéral des National Institutes of Health (subventions NINDS / NIA F31NS117075 et NINDS 1R01NS097850-01) et le ministère de la Défense (subvention 12907280). Un soutien supplémentaire est venu d'une bourse postdoctorale d'Amgen, de la New York Stem Cell Foundation, du Tau Consortium, du Harrington Discovery Institute, de la Alzheimer Drug Discovery Foundation, de l'Association for Frontotemporal Dementia et de la John Douglas French Alzheimer's Foundation.
