S'appuyant sur plus de deux décennies de recherche, une étude des neuroscientifiques du MIT au Picower Institute for Learning and Memory rapporte une nouvelle façon de traiter la pathologie et les symptômes du syndrome X fragile, le trouble du spectre d'autisme génétiquement créé le plus courant. L'équipe a montré que l'augmentation d'un nouveau type de signalisation de neurotransmetteurs réduisait les caractéristiques de Fragile X dans les modèles de souris du trouble.
La nouvelle approche décrite dans Rapports cellulaires Fonctionne en ciblant une sous-unité moléculaire spécifique des récepteurs « NMDA » qu'ils ont découverts jouent un rôle clé dans la façon dont les neurones synthétisent les protéines pour réguler leurs connexions, ou «synapses», avec d'autres neurones dans les circuits cérébraux. Les scientifiques ont montré que chez les souris modèles X fragiles, l'augmentation de l'activité du récepteur provoquait les neurones de la région de l'hippocampe du cerveau à augmenter la signalisation moléculaire qui a supprimé la synthèse excessive des protéines en vrac, conduisant à d'autres améliorations clés.
Régler la table
L'une des choses que je trouve le plus satisfaisantes dans cette étude est que les pièces du puzzle s'inscrivent si bien dans ce qui avait précédé. «
Mark Bear, auteur principal de l'étude, professeur Picower dans le département du cerveau du MIT et des sciences cognitives
L'ancienne Stéphanie Barnes, maintenant maître de conférences à l'Université de Glasgow, est l'auteur principal de l'étude.
Les études de laboratoire de Bear sur la façon dont les neurones modifient continuellement leurs connexions de circuit, un processus appelé «plasticité synaptique» que les scientifiques croient sous-tendre la capacité du cerveau à s'adapter à l'expérience et à la formation et à la transformation des souvenirs. Ces études ont conduit à deux découvertes qui ont établi la table pour l'avance nouvellement publiée. En 2011, Bear's Lab a montré que le X fragile et un autre trouble de l'autisme, la sclérose tubéreuse (TSC), représentaient deux extrémités d'un continuum d'une sorte de synthèse des protéines dans les mêmes neurones. Dans Fragile X, il y en avait trop. En TSC, il y avait trop peu. Lorsque les membres du laboratoire ont croisé des souris X et TSC fragiles, en fait, leur progéniture a émergé sain alors que les mutations de chaque trouble se sont essentiellement annulées.
Plus récemment, Bear's Lab a montré une dichotomie différente. Il a longtemps été compris à partir de leurs travaux fondateurs dans les années 1990 que l'écoulement des ions calcium via le récepteur NMDA peut déclencher une forme de plasticité synaptique appelée « dépression à long terme » (LTD). Mais en 2020, ils ont constaté qu'un autre mode de signalisation par le récepteur-un qui n'a pas nécessité la synthèse des protéines à flux ionique dans le neurone et a provoqué un rétrécissement physique des structures de « colonne vertébrale » dendritiques.
Pour l'ours et les Barnes, ces études ont soulevé la perspective que s'ils pouvaient déterminer comment les récepteurs NMDA affectent la synthèse des protéines, ils pourraient identifier un nouveau mécanisme qui pourrait être manipulé thérapeutiquement pour aborder la pathologie et les symptômes fragiles du X (et peut-être de la sclérose tubéreux). Ce serait une avance importante pour compléter le travail en cours que le laboratoire de Bear a fait pour corriger les niveaux de synthèse fragile des protéines X via un autre récepteur appelé mGluR5.
Dissection des récepteurs
Dans la nouvelle étude, l'équipe d'Ours et de Barnes a décidé d'utiliser l'effet non ionique sur le rétrécissement de la colonne vertébrale comme lecture pour disséquer comment les NMDAR signalent la synthèse des protéines pour la plasticité synaptique dans les neurones de l'hippocampe. Ils ont émis l'hypothèse que la dichotomie des effets ioniques sur la fonction synaptique et les effets non ioniques sur la structure de la colonne vertébrale pourrait dériver de la présence de deux composantes distinctes des récepteurs NMDAR: « sous-unités » appelées Glun2a et Glun2B. Pour tester cela, ils ont utilisé des manipulations génétiques pour éliminer chacune des sous-unités. Quand ils l'ont fait, ils ont constaté que le lancement « 2a » ou « 2b » pourrait éliminer Ltd, mais que le fait que la taille de la colonne vertébrale a uniquement affecté 2B. D'autres expériences ont précisé que 2a et 2b sont nécessaires pour la LTD, mais que le rétrécissement de la colonne vertébrale dépend uniquement de la sous-unité 2B.
La tâche suivante consistait à résoudre la façon dont la sous-unité 2B signale le retrait de la colonne vertébrale. Une possibilité prometteuse faisait partie de la sous-unité appelée «domaine carboxyterminal» ou CTD. Ainsi, dans une nouvelle expérience, Bear et Barnes ont profité d'une souris qui avait été génétiquement modifiée par des chercheurs de l'Université d'Édimbourg afin que les CTD 2A et 2B puissent être échangés les uns avec les autres. Un résultat révélateur était que lorsque la sous-unité 2B n'avait pas son CTD approprié, l'effet sur la structure de la colonne vertébrale a disparu. Le résultat a confirmé que la sous-unité 2B signale le retrait de la colonne vertébrale via son CTD.
Une autre conséquence du remplacement du CTD de la sous-unité 2B a été une augmentation de la synthèse des protéines en vrac qui ressemblait à des résultats dans Fragile X. Inversement, augmentant la signalisation non ionique à travers la sous-unité 2B supprimée la synthèse de la protéine en vrac, qui rappelle le TSC.
Traiter Fragile X
En rassemblant les pièces, les résultats ont indiqué que l'augmentation de la signalisation à travers la sous-unité 2B pourrait, comme l'introduction de la mutation provoquant un TSC, des aspects de sauvetage de Fragile X.
En effet, lorsque les scientifiques ont échangé dans la sous-unité 2B du CTD du récepteur NMDA chez des souris modèles X fragiles, ils ont trouvé la correction non seulement de la synthèse excessive des protéines en vrac, mais également une plasticité synaptique altérée et une excitabilité électrique accrue qui sont des caractéristiques de la maladie. Pour voir si un traitement qui cible les récepteurs NMDA pourrait être efficace dans Fragile X, ils ont essayé un médicament expérimental appelé Glyx-13. Ce médicament se lie à la sous-unité 2B des récepteurs NMDA pour augmenter la signalisation. Les chercheurs ont constaté que ce traitement peut également normaliser la synthèse des protéines et réduire les crises induites par le son chez les souris X fragiles.
L'équipe émet maintenant l'hypothèse, sur la base d'une autre étude antérieure du laboratoire, que l'effet bénéfique pour fragile les souris X de la signalisation CTD de la sous-unité 2B est qu'il déplace l'équilibre de la synthèse des protéines loin d'une traduction trop efficace des ARN de messager courts de courts messager (ce qui conduit à une synthèse excessive des protéines en vrac) Vers une traduction d'efficacité plus faible des ARN messager plus longs.
Bear a déclaré qu'il ne savait pas quelles sont les perspectives pour Glyx-13 en tant que médicament clinique, mais il a noté qu'il existe des médicaments en développement clinique qui ciblent spécifiquement la sous-unité 2B des récepteurs NMDA.
En plus de Bear et Barnes, les autres auteurs de l'étude sont Aurore Thomazeau, Peter Finnie, Max Heinreich, Arnold Heynen, Noboru Komiyama, Seth Grant, Frank Menniti et Emily Osterweil.
La Fondation Fraxa, le Picower Institute for Learning and Memory, la Freedom Together Foundation et les National Institutes of Health ont financé l'étude.
