L’inhibition d’une enzyme clé qui contrôle un vaste réseau de protéines importantes dans la division et la croissance cellulaires ouvre la voie à une nouvelle classe de médicaments qui pourraient empêcher le glioblastome, un cancer mortel du cerveau, de se développer.
Des chercheurs du Princess Margaret Cancer Centre, du Hospital for Sick Children (SickKids) et de l’Université de Toronto ont montré que l’inhibition chimique de l’enzyme PRMT5 peut supprimer la croissance des cellules de glioblastome.
L’inhibition de PRMT5 a conduit à une sénescence cellulaire, similaire à ce qui arrive aux cellules au cours du vieillissement lorsque les cellules perdent la capacité de se diviser et de se développer. La sénescence cellulaire peut également être un puissant mécanisme de suppression des tumeurs, arrêtant la division implacable des cellules cancéreuses.
Les résultats de l’étude sont publiés dans Communications de la nature le 12 février 2021, par l’auteure principale, ancienne boursière postdoctorale, la Dre Patty Sachamitr, SickKids et Université de Toronto, et les auteurs principaux, les Drs. Panagiotis Prinos, associé de recherche principal, Consortium de génomique structurale, Université de Toronto, chercheur principal Cheryl Arrowsmith, princesse Margaret et chercheur principal et neurochirurgien Peter Dirks, SickKids.
Les chercheurs font partie de l’équipe de rêve de Stand Up To Cancer Canada qui se concentre sur les tumeurs cérébrales qui ont les pires résultats, comme les glioblastomes. En combinant une vaste et profonde expertise en recherche, des forces cliniques et des partenariats uniques, les chercheurs espèrent accélérer de nouveaux traitements pour certains des cancers les plus difficiles à traiter.
Actuellement, le pronostic du glioblastome reste très mauvais, avec moins de 10% des patients survivant au-delà de cinq ans. Les thérapies actuelles sont sévèrement limitées.
Bien que l’inhibition de PRMT5 ait été suggérée précédemment comme moyen de cibler le cerveau et d’autres cancers, personne n’a testé cette stratégie dans une grande cohorte de cellules dérivées de tumeurs de patients qui ont des caractéristiques de cellules souches, des cellules qui sont à l’origine de la croissance du glioblastome.
«Nous avons utilisé une stratégie différente pour empêcher les cellules cancéreuses de proliférer et d’ensemencer de nouvelles tumeurs», déclare le Dr Arrowsmith, qui dirige également le site de l’Université de Toronto de l’International Structural Genomics Consortium, un partenariat public-privé avec des laboratoires du monde entier, accélérant la découverte de nouveaux médicaments grâce à la science ouverte.
« En inhibant une protéine, PRMT5, nous avons pu affecter une cascade de protéines impliquées dans la division et la croissance cellulaires. La manière traditionnelle d’arrêter la division cellulaire a été de bloquer une protéine. Cela nous donne une nouvelle prémisse pour le développement futur d’un nouveau, thérapies plus précises. «
«Cette stratégie a également l’occasion de surmonter la variabilité génétique observée dans ces tumeurs», déclare le Dr Dirks, qui a dirigé l’équipe pancanadienne. « En ciblant les processus impliqués dans chaque tumeur du patient, qui sont également essentiels pour la survie des cellules souches tumorales, nous contournons les défis de la variabilité tumorale individuelle des patients pour trouver des thérapies potentiellement plus largement applicables. »
Le mauvais résultat du glioblastome pourrait être attribué, au moins en partie, à la présence de cellules souches cancéreuses à l’origine de la tumeur, dont le laboratoire Dirks a montré qu’elles stimulaient la croissance tumorale et la résistance au traitement. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence pour cibler ces cellules souches cancéreuses, en plus des cellules tumorales massives.
Dans cette étude, les chercheurs ont testé un groupe de nouvelles petites molécules expérimentales conçues pour inhiber spécifiquement les enzymes cellulaires clés développées et étudiées par le Consortium Structural Genomics pour voir si l’une d’entre elles arrêterait la croissance des cellules tumorales cérébrales du glioblastome en laboratoire. Les cellules tumorales cérébrales ont été isolées des tumeurs des patients et cultivées en laboratoire de manière à préserver les propriétés uniques des cellules souches cancéreuses.
Ils ont découvert que des molécules spécifiques – précurseurs de médicaments thérapeutiques réels – inhibaient la même enzyme, PRMT5, arrêtant la croissance d’une grande partie de ces cellules souches cancéreuses dérivées de patients. De nombreux médicaments actuels n’éliminent pas les cellules souches cancéreuses, ce qui peut expliquer pourquoi de nombreux cancers repoussent après le traitement.
Mais ils avertissent également que les traitements réels pour les patients sont dans de nombreuses années et nécessitent le développement et le test de versions cliniquement appropriées et sûres des inhibiteurs du PRMT5 qui peuvent accéder au cerveau.
Les chercheurs ont également examiné les caractéristiques moléculaires des cellules de glioblastome dérivées des patients en comparant celles qui répondaient bien à celles qui ne répondaient pas aussi. Ils ont trouvé une signature moléculaire différente pour les cellules tumorales qui ont répondu. À l’avenir, cela pourrait conduire à des biomarqueurs tumoraux spécifiques, qui pourraient aider à identifier les patients qui répondront le mieux à cette nouvelle classe de médicaments.
À l’heure actuelle, nous n’avons pas assez de choix de médicaments pour faire de la médecine de précision une réalité pour de nombreux patients. Nous avons besoin d’une recherche fondamentale pour mieux comprendre le mécanisme d’action des médicaments, notamment dans le cadre d’échantillons de patients. C’est ce qui nous aidera à développer les bons médicaments à donner aux bons patients pour traiter leurs tumeurs spécifiques. «
Dr Cheryl Arrowsmith, scientifique principale
La source:
Réseau universitaire de santé
