Une baisse des œstrogènes pendant la ménopause entraîne des changements dans la répartition de la graisse corporelle et des maladies cardiovasculaires et métaboliques associées, mais une nouvelle étude identifie des thérapies potentielles qui pourraient un jour inverser ces changements malsains.
L'étude, « Cxcr4 régule un pool de progéniteurs d'adipocytes et contribue à l'adiposité de manière dépendante du sexe », a été publiée le 5 août 2024 dans Communication sur la nature.
Les chercheurs ont découvert qu'un récepteur appelé Cxcr4, lorsqu'il est bloqué chez la souris, réduit la tendance des cellules souches adipeuses à se transformer en graisse blanche, également appelée tissu adipeux blanc. Ce traitement pourrait potentiellement être combiné à de faibles doses d'œstrogénothérapie pour réduire les changements dans la répartition de la graisse corporelle chez les femmes ménopausées et protéger contre les maladies cardiométaboliques. Dans des circonstances normales, l'œstrogénothérapie nécessite des doses plus élevées pour être efficace, ce qui augmente également le risque de cancer du sein chez la patiente.
Nous commençons à comprendre comment la graisse se forme entre les hommes et les femmes, ce qui nous permet de penser différemment à l’épidémie d’obésité. Si nous pensons à l’expansion du tissu adipeux blanc, quels sont les médiateurs de ce phénomène ? Et puis, pouvons-nous cibler ces médiateurs pour avoir des effets bénéfiques, et peut-être que ces cibles seront complètement différentes entre les hommes et les femmes. »
Daniel Berry, professeur adjoint, sciences de la nutrition, Collège d'écologie humaine, Université Cornell
Les chercheurs savent depuis des années que les hormones sexuelles – testostérone et œstrogène – jouent un rôle dans la régulation du développement des graisses. L’œstrogène favorise normalement la formation de graisse sous-cutanée « saine », qui protège le métabolisme. Lorsque l’œstrogène est supprimé, comme pendant la ménopause, les femmes perdent leur graisse « saine » et ont une augmentation de « graisse blanche malsaine », où les calories supplémentaires sont stockées. « C’est ainsi que les femmes commencent à développer des maladies cardiométaboliques dans la cinquantaine », a déclaré Berry.
Dans cette étude, Berry et ses collègues, dont les premiers auteurs Benjamin Steiner, Ph.D. '22, anciennement dans le laboratoire de Berry, Abigail Benvie, doctorante, et Derek Lee, '21, MS '23, tous deux membres actuels du laboratoire de Berry, se sont concentrés sur le récepteur de chimiokine Cxcr4, connu pour sa capacité à attirer les cellules souches et à les maintenir dans des microenvironnements à mesure qu'elles mûrissent. Ces cellules souches peuvent devenir différents types de tissus. Certaines d'entre elles reçoivent des signaux et s'engagent à devenir des adipocytes (cellules adipeuses). L'ensemble du processus par lequel une cellule souche s'engage et devient une cellule adipeuse est appelé la lignée adipeuse – l'histoire de la cellule de la souche à la cellule adipeuse.
L'équipe a utilisé une souris génétiquement modifiée qui leur a permis de supprimer le Cxcr4 dans cette lignée adipeuse, supprimant ainsi le récepteur. Ils ont constaté que lorsque le Cxcr4 était supprimé, les souris mâles ne présentaient que de légères réductions du tissu adipeux blanc. Mais lorsqu'ils ont examiné les femelles de la même portée, ils ont constaté une absence de tissu adipeux blanc.
Sachant que Cxcr4 régule la biologie des cellules souches, les chercheurs ont ensuite vérifié si la suppression du récepteur conduisait les cellules souches à être plus ou moins engagées à devenir des cellules graisseuses blanches.
« Lorsque nous avons supprimé le Cxcr4, nous avons constaté que les cellules souches étaient moins engagées dans la lignée adipeuse chez les souris femelles et qu'elles semblaient hypersensibles aux thérapies à base d'œstrogènes », a déclaré Berry. Cette dernière découverte suggère que des doses plus faibles de thérapie à base d'œstrogènes pourraient s'avérer efficaces en l'absence ou en cas d'inhibition pharmacologique du Cxcr4.
« Cela nous a conduit à l’idée que nous avons modifié la dynamique de la lignée adipeuse », a déclaré Berry, « et nous pensons que l’œstrogène joue un rôle de médiateur dans cette activité. »
Pour tester cette théorie, l'équipe a retiré les ovaires, qui produisent des œstrogènes, de ces souris femelles. « Nous avons constaté que leur graisse revenait lorsque nous avons retiré les œstrogènes de leur corps », a-t-il expliqué.
Cette découverte ouvre des perspectives prometteuses pour mieux comprendre comment les tissus adipeux sains et malsains se développent à partir des cellules souches, ce qui pourrait un jour contribuer à lutter contre l’épidémie d’obésité. Elle ouvre également la voie à la réduction de la graisse blanche malsaine chez les femmes ménopausées, en bloquant le Cxcr4 puis en administrant une thérapie à faible dose d’œstrogènes qui limite les effets secondaires néfastes du cancer du sein. Une telle thérapie pourrait également prévenir les maladies cardiovasculaires et métaboliques associées à un excès de tissu adipeux blanc.
