Le blocage de l’action des signaux calciques dans les cellules immunitaires supprime la forme la plus courante d’asthme, mais sans compromettre les défenses de l’organisme contre les virus de la grippe, selon une nouvelle étude.
Dirigées par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, des expériences ont montré que la suppression du gène d’un canal calcique – en particulier le canal calcique activé par la libération de calcium (CRAC) composé de protéines ORAI1 – réduisait considérablement l’inflammation asthmatique dans les poumons des souris causée par la maison. excréments d’acariens, une cause fréquente d’asthme allergique. Le blocage des signaux envoyés par ce canal avec un nouveau médicament expérimental appelé inhibiteur du canal CRAC a eu un effet similaire.
L’étude portait sur l’utilisation de particules chargées, principalement du calcium, par les cellules humaines pour envoyer des signaux et actionner des interrupteurs biologiques. Lorsqu’il est déclenché – que ce soit par des protéines virales ou des allergènes – ; les cellules immunitaires appelées cellules T ouvrent des canaux dans leurs membranes externes, laissant le calcium se précipiter pour activer les voies de signalisation qui contrôlent la division cellulaire et la sécrétion de molécules de cytokines qui aident les cellules T à communiquer avec d’autres cellules immunitaires.
Des travaux antérieurs avaient montré que les canaux CRAC dans les cellules T régulent leur capacité à se multiplier en armées de cellules conçues pour combattre les infections causées par des virus et d’autres agents pathogènes.
Publié en ligne dans Avancées scientifiques le 7 octobre, la nouvelle étude a montré que l’inhibiteur du canal CRAC réduisait l’asthme allergique et l’accumulation de mucus chez les souris sans saboter la capacité de leur système immunitaire à combattre la grippe, une préoccupation majeure des chercheurs cherchant à adapter les médicaments immunosuppresseurs à plusieurs applications.
Notre étude fournit des preuves qu’une nouvelle classe de médicaments ciblant les canaux CRAC peut être utilisée en toute sécurité pour contrer l’asthme allergique sans créer de vulnérabilité aux infections.. L’application systémique d’un bloqueur de canaux CRAC a spécifiquement supprimé l’inflammation des voies respiratoires en réponse à l’exposition aux allergènes. »
Stefan Feske, MD, auteur principal de l’étude, professeur de médecine Jeffrey Bergstein, département de pathologie, NYU Langone Health
Environ 25 millions d’Américains souffrent d’asthme, avec des épisodes répétés de respiration sifflante, d’essoufflement, d’oppression thoracique et de toux, selon les Centers for Disease Control and Prevention. La majorité d’entre eux souffrent d’asthme lié aux allergènes inhalés, affirment les auteurs de l’étude.
Cibler les canaux calciques
L’asthme allergique se caractérise par une augmentation de l’inflammation de type 2 (T2), qui implique un sous-ensemble de cellules T appelées cellules T auxiliaires (Th) 2, expliquent les auteurs de l’étude. Les cellules Th2 produisent des cytokines qui jouent un rôle important à la fois dans les défenses immunitaires normales et dans l’inflammation pathogène qui se produit au mauvais endroit et en quantité. Dans l’asthme allergique, les cytokines favorisent la production d’un type d’anticorps appelé IgE et le recrutement dans les poumons de cellules immunitaires inflammatoires appelées éosinophiles, caractéristiques de la maladie.
Dans la nouvelle étude, l’équipe de recherche a découvert que la suppression génétique d’ORAI1 dans les cellules T, ou le traitement de souris avec l’inhibiteur du canal CRAC CM4620, supprimait complètement l’inflammation des voies respiratoires induite par Th2 en réponse aux allergènes d’acariens. CM4620 est en cours de développement par la société CalciMedica, qui s’est associée à NYU Langone dans l’étude actuelle, et est en phase 2 d’essais cliniques pour l’inflammation pulmonaire et la pancréatite aiguë associées au COVID-19.
Le traitement avec CM4620 a considérablement réduit l’inflammation des voies respiratoires par rapport à une substance témoin inactive, les souris traitées présentant également des niveaux beaucoup plus faibles de cytokines Th2 et d’expression génique associée. Sans calcium entrant par les canaux CRAC, les cellules T sont incapables de devenir des cellules Th2 et de produire les cytokines qui causent l’asthme allergique, disent les auteurs.
À l’inverse, la suppression du gène ORAI1 ou l’interférence avec la fonction du canal CRAC dans les cellules T via le médicament à l’étude n’ont pas entravé l’immunité antivirale induite par les cellules T, car l’inflammation pulmonaire et les réponses immunitaires étaient similaires chez les souris avec et sans ORAI1.
« Notre travail démontre que l’inflammation des voies respiratoires médiée par les cellules Th2 dépend davantage des canaux CRAC que de l’immunité antivirale médiée par les lymphocytes T dans les poumons », déclare le co-premier auteur de l’étude, Yin-Hu Wang, PhD, boursier postdoctoral au Feske laboratoire. « Cela suggère que l’inhibition des canaux CRAC est une approche thérapeutique future prometteuse et potentielle pour les maladies allergiques des voies respiratoires. »
***
Avec Feske et Wang, l’étude a été dirigée par les co-premiers auteurs Lucile Noyer et Sascha Kahlfuss du département de pathologie de NYU Langone Health. Les autres chercheurs de NYU Langone dans cette étude étaient Dimitrius Raphael, Anthony Tao, Ulrike Kaufmann, Jingjie Zhu, Marisa Mitchell-Flack, Ikjot Sidhu, Fang Zhou et Martin Vaeth. Les auteurs de l’étude étaient également Sean Saunders et Paul Thomas du St. Jude’s Children’s Research Hospital de Memphis, et Maria Curotto de Lafaille de la Mount Sinai School of Medicine de New York.. Kenneth Stauderman de CalciMedica Inc., La Jolla, Californie, était également l’un des auteurs de l’étude.
Cette étude a été financée par les subventions des National Institutes of Health AI097302, AI130143, AI150747, AI121832, AI130343 et AI133076. Un financement supplémentaire est venu de bourses postdoctorales de la Fondation allemande pour la recherche, de la Fondation SASS pour la recherche médicale et de l’American Society of Hematology, ainsi que d’une bourse Bernard Levine de l’Université de New York. Le laboratoire de recherche en pathologie expérimentale est soutenu par la subvention de soutien du centre de cancérologie P30CA016087 du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone.
Feske est cofondateur de CalciMedica, qui a fourni l’inhibiteur du canal CRAC pour l’étude actuelle, tandis que Stauderman est le directeur scientifique de CalciMedica. Tous deux ont des intérêts financiers dans l’entreprise, les relations étant gérées conformément aux politiques de NYU Langone.
