Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) est l’agent causal de la pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Début 2019, un nouveau coronavirus (2019-nCoV) a provoqué une épidémie d’infections des voies respiratoires supérieures et de pneumonie, et s’est rapidement propagé à partir de son épicentre à Wuhan, dans la province du Hubei, en Chine, et s’est transformé en une épidémie mondiale avec des mortalités considérables. L’infection s’est avérée avoir une origine zoonotique, avec une transmission d’animal à humain accompagnée d’une transmission d’humain à humain passant par aérosols et surfaces contaminées.
Ce virus est en constante évolution, en réponse aux réponses immunitaires innées et acquises des hôtes ainsi qu’aux vaccins et traitements thérapeutiques. Le SARS-CoV-2 a rapidement muté en formes Alpha, Beta, Gamma et Delta ; davantage de variantes préoccupantes (COV) sont documentées, par exemple – la variante omicron.
Étude : Analyse mutationnelle du SARS-CoV-2. ORF8 et l’évolution des variantes Delta et Omicron. Crédit d’image : CKA/Shutterstock
Le génome du SARS-CoV-2 code pour 28 protéines qui ont été identifiées. ORF1ab code les polyprotéines PP1ab et PP1a, qui ont été clivées en 16 protéines non structurelles (Nsp1 à Nsp16). De plus, quatre protéines structurelles (spike [S], enveloppe [E], membrane [M], et nucléocapside [N]) et huit protéines auxiliaires sont présentes (ORF3a, ORF3b, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8 et ORF9b). Les polyprotéines Nsp ont le plus haut niveau de conservation mutationnelle, mais la séquence génomique codant pour les facteurs accessoires (ORF) diverge considérablement.
L’étude des altérations mutationnelles du SRAS-CoV-2 est susceptible d’aider à comprendre l’épidémiologie de COVID-19 et à anticiper les changements mutationnels potentiels à l’avenir afin que des mesures interventionnelles puissent être mises en œuvre pour réduire la pandémie. Par conséquent, la compréhension de l’évolution virale est cruciale pour développer des thérapies et des vaccins efficaces avant les futures versions du virus.
L’objectif d’une nouvelle étude publiée sur le medRxiv* préimpression serveur était d’étudier les ondes mutationnelles dans les évolutions des protéines structurelles et non structurelles du SRAS-CoV-2 afin de mieux comprendre l’évolution et l’épidémiologie du virus.
L’étude
L’étude actuelle a utilisé les bases de données en ligne SARS-CoV-2 – Nextstrain et Ourworld, pour cartographier l’évolution et l’épidémiologie du virus. Ces bases de données ont étudié la variété virale et la transmission de la maladie dans de nombreux pays. Les données de Nextstrain sont structurées dans un arbre phylogénétique qui montre les liens évolutifs des virus SARS-CoV-2. Afin de fournir une distribution globale équilibrée des séquences, le site sous-échantillonne les données génomiques accessibles pour ces vues d’analyse, en utilisant 600 génomes par région continentale (200 avant les 4 derniers mois et 400 des 4 derniers mois). Wuhan-Hu-1/2019 a été utilisé comme référence pour la numérotation des sites et la structure génomique, et la phylogénie est enracinée selon les premiers échantillons de Wuhan.
Nextstrain a calculé l’entropie de Shannon de la distribution des acides aminés à chaque position, avec un score de 0 correspondant à l’absence de variation et des scores plus élevés correspondant aux sites avec une diversité croissante d’acides aminés. Alors que le site Ourworld fournissait des données épidémiologiques.
Résultats
Il a été rapporté que le génome du SRAS-CoV-2 comprenait des résidus à entropie élevée. Chacun des 30 résidus à haute entropie testés était capable de distinguer les variants Delta des variants pré-Delta tels que Alpha, Beta et Omicron. Deux d’entre eux appartenaient à la classe 1 (protéine S ; résidus 95 et 142) et étaient répartis au hasard dans l’arbre phylogénétique Delta. Quatre appartenaient à la classe 2 (ORF1a ; résidu 2930, protéine S ; résidu 158, ORF8 ; et résidus 119 et 120) et représentaient le début d’une nouvelle lignée sur le squelette Delta. L’un était de classe 3 (ORF7a; résidu 71), et il a révélé une relation phylogénique entre deux branches majeures du variant Delta.
Afin de mieux comprendre la fonction d’ORF8 dans l’épidémiologie du SRAS-CoV-2, l’étude a évalué chaque résidu ORF8 pour sa capacité à créer de nouveaux clades. Les résidus 27, 52, 73, 92, 119 et 120 étaient les seuls à former un nouveau clade. De plus, 52, 119 et 120 étaient des interfaces dimères covalentes, tandis que 73 et 92 étaient des interfaces dimères alternatives.
Pour voir si les 120 mutations s’étaient propagées à l’échelle internationale, Nextstrain a été analysé à l’aide d’une sélection régionale de données d’août à décembre 2021. Les résultats ont montré que les mutations s’étaient largement répandues dans toutes les régions étudiées, l’Égypte (mutation F) et l’Inde étant les les plus touchés (mutation L). En Égypte, le nombre de nouveaux cas a augmenté à partir de juin 2021 mais a maintenant atteint un plateau ; le taux de létalité a fluctué mais il n’y avait aucune tendance à l’augmentation de la létalité. D’après les résultats, le F120 était peut-être plus contagieux mais pas plus pathogène.
Cependant, le taux de létalité en Inde a atteint son plus haut niveau depuis la pandémie, malgré une diminution du nombre de nouveaux cas, indiquant que le -L120, bien que répandu, était plus virulent que la condition en Égypte.
L’étude a cherché à savoir si le variant Omicron en croissance pouvait acquérir les caractéristiques de mutation F120 du variant Delta, ce qui s’est avéré vrai. La mutation F120- a été observée dans un sous-ensemble de variants Omicron. Cette variante doit être étroitement surveillée pour s’assurer qu’elle ne se propage pas autant que la variante Delta l’a fait après l’achèvement de la deuxième vague de mutation.
En conclusion, le virus a évolué à travers deux vagues mutationnelles, dont la première consistait en des protéines structurelles nécessaires à l’infectivité et la seconde en des ORF importants pour la contagion. Les mutations ORF8 aux résidus 119 et 120 ont été les principaux facteurs contributifs de la deuxième vague. D’autres mutations de ces deux résidus ont entraîné la formation de nouveaux clades qui étaient des ramifications du squelette Delta. Plus important encore, l’acquisition des mutations ORF8 119 et 120 a entraîné des augmentations supplémentaires de la protéine S sous la forme Omicron.
Ces résultats ont également expliqué comment le SARS-CoV-2 mute et décrit les voies évolutives suivantes :
- Extension mutationnelle sur le backbone Delta parmi les ORF ; et
- Expansion mutationnelle de la protéine S sur un autre squelette suivie d’une onde mutationnelle parmi les ORF.
Both are occurring concurrently right now, with the Omicron variation appearing early in the first wave and being followed by a more aggressive second wave of changes.
Moreover, TGF-beta inhibitors, for example – OT-101, artemisinin, and prinomastat/marimastat, strongly inhibited the replication of SARS-CoV-2 but not of SARS-CoV. Artemisin has been found to be safe and effective in adults with symptomatic mild-to-moderate SARS-CoV-2. The findings also indicated that when administered early in the course of the disease, artemisinin may confer faster recovery to patients with mild-to-moderate COVID-19.
*Important notice
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
