Une nouvelle étude menée par des scientifiques du UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center aide à expliquer pourquoi le glioblastome, l'une des formes les plus agressives de cancer du cerveau, devient résistant au traitement, et introduit une nouvelle approche qui ouvre la voie à des stratégies de traitement plus personnalisées pour les patients atteints. cette tumeur cérébrale mortelle.
L'approche, décrite dans Nature Communications, combine le profilage génétique, qui analyse la constitution génétique d'une tumeur, avec le profilage fonctionnel, qui observe le comportement des cellules cancéreuses en réponse aux traitements. Cette stratégie combinée permet de prédire dans quelle mesure le glioblastome répondra aux traitements et d'identifier de nouvelles façons de cibler et de traiter les tumeurs plus efficacement.
De nombreux traitements contre le cancer reposent sur le profil génétique de la tumeur d'un patient. Cependant, les caractéristiques génomiques ne peuvent pas toujours prédire à elles seules comment une tumeur réagira à un traitement. Cette étude explore une nouvelle approche qui va au-delà du modèle génétique de la tumeur, dans laquelle nous combinons des données génétiques avec des tests fonctionnels pour montrer comment les cellules cancéreuses vivantes réagissent aux traitements. Cela nous donne une image beaucoup plus claire des traitements qui fonctionneront et pourquoi. »
Dr David Nathanson, auteur principal de l'étude et professeur de pharmacologie moléculaire et médicale à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA
Le glioblastome est notoirement difficile à traiter en raison de sa capacité à résister à la mort cellulaire, un processus appelé apoptose, et de son adaptation rapide aux thérapies. Alors que la médecine génomique de précision traditionnelle utilise le séquençage de l'ADN pour identifier les mutations génétiques dans les tumeurs et les associer à des thérapies ciblées, cette approche ne fournit qu'un instantané de la réponse potentielle de la tumeur. Il est souvent insuffisant pour prédire le succès du traitement, car il ne tient pas compte de la complexité génétique des tumeurs cérébrales ni du comportement dynamique des cellules cancéreuses.
Pour relever ce défi, Nathanson et son équipe ont envisagé d'intégrer le profilage fonctionnel aux données génomiques pour examiner la résistance du glioblastome à l'apoptose. Pour ce faire, l’équipe a utilisé une technique spéciale appelée profilage BH3 pour comprendre le fonctionnement de ce système dans des échantillons de tumeurs provenant de patients. Grâce à cette méthode, les scientifiques peuvent mesurer en temps réel la réponse des cellules cancéreuses aux traitements visant à déclencher la mort cellulaire.
Grâce à cette analyse, l’équipe a découvert que les thérapies standard comme la radiothérapie ou la chimiothérapie peuvent modifier le fonctionnement de la machinerie d’autodestruction de la tumeur, mais que cet effet dépend de caractéristiques génétiques spécifiques, telles qu’un gène p53 fonctionnel.
En utilisant les enseignements de ce test, les chercheurs ont ensuite créé un outil d’apprentissage automatique appelé GAVA. Cet outil combine des données génétiques et fonctionnelles pour aider à prédire comment une tumeur de glioblastome pourrait répondre à une combinaison de traitements spécifique.
Dans des modèles précliniques, GAVA a aidé à prédire quelles tumeurs répondraient le mieux à une combinaison de traitements anticancéreux standards et de médicaments bloquant certaines protéines. Ils ont découvert que cibler la protéine BCL-XL, qui joue un rôle majeur en aidant les cellules cancéreuses à éviter la mort, pourrait améliorer l’efficacité des traitements dans certains cas.
Les chercheurs ont ensuite testé un nouveau médicament expérimental appelé ABBV-155, un conjugué anticorps-médicament conçu pour cibler le BCL-XL dans les tumeurs tout en épargnant les cellules saines.
« Nous avons constaté que la combinaison de thérapies standard avec ABBV-155 induisait avec succès un rétrécissement de la tumeur, ce que nous observons rarement dans les modèles de glioblastome cliniquement pertinents », a déclaré Nathanson, qui est également chercheur au UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. « Les résultats sont incroyablement excitants et nous espérons que cette approche ouvrira la voie à un nouveau traitement pour les patients atteints de cette maladie dévastatrice. »
« Les résultats ouvrent une voie claire vers le développement de thérapies ciblées et spécifiques aux patients qui pourraient améliorer considérablement les résultats des patients diagnostiqués avec un glioblastome », a déclaré le Dr Timothy Cloughesy, professeur distingué de neuro-oncologie à la faculté de médecine David Geffen de l'UCLA et co-auteur de l'étude.
Les chercheurs travaillent actuellement à tester la combinaison dans le cadre d’un essai clinique afin d’évaluer son impact sur les patients.
Le premier auteur de l'étude est Elizabeth Fernandez, doctorante au département de pharmacologie moléculaire et médicale de l'UCLA. Les autres auteurs de l'UCLA sont Wilson Mai, Kai Song, Nicholas Bayley, Jiyoon Kim, Henan Zhu, Marissa Pioso, Pauline Young, Cassidy Andrasz, Dimitri Cadet, Linda Liau, Gang Li, William Yong, Fausto Rodriguez, Jingyi Jessica Li et Thomas Graeber.
L'étude a été financée en partie par la Sheila et la Stanford L. Kurland Family Foundation, la National Brain Tumor Society, la Uncle Kory Foundation, la Ziering Family Foundation, la Bloomfield Foundation et des subventions des National Institutes of Health.
