Une équipe internationale, dirigée par des chercheurs de la Fondation Champalimaud (CF), a montré – pour la première fois de manière réaliste – qu'il peut être possible de diagnostiquer la maladie de Parkinson (PD) des années avant qu'il ne devienne inexploité, en scannant le cerveau des gens avec l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMF).
Leurs résultats ont été publiés aujourd'hui (8 mai 2025) dans le Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. L'étude a été financée par le prix Mantero Belard de 200 000 €, un prix de neuroscience attribué par l'organisme de bienfaisance portugais Santa Casa da Misericórdia de Lisboa.
Il est connu depuis un certain temps que les personnes autrement exemptes de symptômes qui développent lentement la MP se plaignent de la perte de leur odorat. Cela peut arriver de cinq à 10 ans avant de devenir vraiment malades et de ressentir les symptômes complets de la maladie: lenteur du mouvement, tremblements au repos, rigidité et instabilité posturale.
L'importance de ce type de déficience sensorielle dans la MP n'a pas fait l'objet de nombreuses recherches. De plus, bien que beaucoup de gens signalent une perte de l'odorat, seuls certains d'entre eux développent une MP, ce qui signifie que l'odeur de l'odeur en soi n'est pas un biomarqueur spécifique pour la maladie. Mais ce qui se passe également, c'est que les personnes qui développent une MP et les troubles connexes peuvent également souffrir de déficits visuels et même d'hallucinations – et c'est ici qu'il peut y avoir de la place pour des biomarqueurs plus fiables.
Maintenant, pour la première fois, Noam Shemesh (leader du laboratoire IRM préclinique de CF) et son équipe – avec Tiago Oneteiro, un neuroscientifique et le spécialiste de Parkinson au centre médical universitaire Gottingen – ont rejoint les efforts et ont démontré que l'évaluation de ces deux (et peut-être d'autres insurrectionnelles pour les premiers déficiences sensorielles du cerveau. Et plus le diagnostic est tôt, meilleures sont les chances de développer des traitements efficaces pour les patients atteints de MP.
IRM fonctionnelle ultra-haute résolution
À l'aide d'un scanner IRM expérimental à ultra-haut installé dans le laboratoire de Shemesh, les chercheurs ont soumis un modèle de souris de Parkinson à une technique appelée imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Pour donner une idée de la puissance de la machine expérimentale, elle génère un champ magnétique de 9,4 Tesla (alors que les machines médicales ne vont généralement que jusqu'à 3 Tesla). Cela améliore considérablement les images et permet une vision claire des structures cérébrales dans le petit cerveau de souris.
Les souris transgéniques utilisées ici ont été largement utilisées dans le laboratoire de Oneteiro et portaient des niveaux accrus d'une protéine humaine appelée alpha-synucléine. On pense que cette protéine joue un rôle majeur dans la maladie, car elle a tendance à s'accumuler et à former des inclusions, également dans la substantia nigra – la région du cerveau qui produit de la dopamine et dont la dégénérescence progressive est responsable des déficiences motrices de la MP. « Les agrégats se sont ensuite propagés à d'autres régions du cerveau et affectent les zones motrices », explique Ruxanda Lungu, co-prime auteur de l'étude.
« Ce modèle de souris est très utile », explique Oneiro, « car il produit le type humain d'alpha-synucléine. » De plus, le comportement des souris dénote une altération de l'odorat – et on pense également que ces animaux éprouvent des troubles visuels.
La grande majorité des études IRMf sur des modèles animaux se concentrent sur un seul sens. Nous avons analysé les modalités sensorielles visuelles et olfactives. C'est assez rare dans les expériences de l'IRMf. «
Noam Shemesh, chef du laboratoire de l'IRM préclinique à CF
L'IRM fonctionnelle est utilisée pour voir quelles zones du cerveau animal (ou humain) sont activés dans certaines conditions – dans ce cas, lorsqu'ils sont exposés à des odeurs ou à des stimuli visuels. Dans les images du cerveau entières obtenues, les zones « s'allument » en réponse à la stimulation en raison de changements dans le flux sanguin et l'oxygénation, qui sont entraînés par l'activité neuronale.
Les chercheurs ont commencé par comparer, en utilisant des scanners d'IRMf, l'activité dans le cerveau des souris vivantes qui produisaient des enchevêtrements d'alpha-synucléine à ceux des frères et sœurs qui ne l'ont pas fait. Les souris avaient environ neuf mois, analogue à un stade intermédiaire de développement de la MP.
Et en effet, les principales analyses, menées par Francisca Fernandes (co-primitive auteur de l'étude), ont montré que les souris témoins avaient une activité normale dans les zones cérébrales correspondantes, tandis que chez les souris parkinsoniennes, il y avait beaucoup moins d'activité.
Démêler le neuronal de la vasculaire
Cependant, le problème avec l'IRMf est que « il ne détecte pas l'activité neuronale en soi », explique Shemesh. « Puisqu'il repose sur les interactions entre l'activité neuronale continue et les propriétés vasculaires, elle détecte une combinaison compliquée des deux effets. » Et dans la présente étude, il était primordial de « démêler » ces deux composants pour visualiser les effets purement neuronaux de la maladie. « C'est très, très difficile de le faire avec l'IRMf », souligne Shemesh.
Ils devaient donc également utiliser d'autres approches. La co-auteur Sara Monteiro a évalué les propriétés vasculaires avec une méthode appelée « cartographie du flux sanguin cérébral » et a montré que les effets vasculaires étaient en effet plus faibles chez les souris PD par rapport aux témoins.
En parallèle, le Lungu a mesuré les contributions neuronales en utilisant une protéine appelée C-Fos, qui est libérée lorsqu'un neurone est activé. Et lorsqu'elle a quantifié la part de cette protéine présente dans le cerveau des souris PD (post-mortem), elle a constaté que la réduction de l'activité neuronale était encore plus prononcée que celle de l'écoulement vasculaire. « Nous avons conclu que même si les effets neuronaux et vasculaires existent, les changements que nous avons vus dans les scans IRMf ont été principalement entraînés par des effets neuronaux », explique Shemesh. « Les neurones de souris tiraient moins. »
Les premiers biomarqueurs pour PD?
« À notre connaissance, il s'agit de la première observation d'une aberration sensorielle visuelle et olfactive combinée dans l'activité cérébrale des modèles de rongeurs PD en général et du modèle alpha-synucléine en particulier », écrivent les auteurs dans leur article. « Cela offre aux études futures de l'occasion d'interroger comment les déficits sensoriels progressent le long de la maladie, et peut-être conduit à des biomarqueurs d'imagerie précoce (de la maladie) (…). »
« En supposant que les effets de l'alpha-synucléine dans le cerveau de la souris et dans le cerveau humain sont similaires, ce qui, je pense, est une hypothèse raisonnable, l'une des choses que nous pourrions maintenant faire serait de vérifier les signaux d'IRMf dans le cerveau des personnes qui signalent une anosmie, ainsi que leurs réponses visuelles », explique Shemesh. « Et si nous voyions quelque chose de bizarre dans les deux modalités sensorielles, nous pourrions potentiellement dire qu'il se passe quelque chose de plus mondial dans leurs circuits neuronaux, et que nous devons suivre cela. »
« Le grand avantage d'une telle méthode serait qu'il est vraiment non invasif et facile à effectuer », explique Oneiro. « Cela pourrait ajouter à la boîte à outils pour diagnostiquer et classer PD, quelque chose qui est urgent », ajoute-t-il.
« Je pense que ce travail est une belle première démonstration du fait que nous pouvons détecter des déficiences multisensorielles dans le cerveau assez robuste », conclut Shemesh. « Et cela nous donne un certain espoir que, avec de futures études, il y aura plus de choses que nous pourrons examiner cet indice aux premiers stades de développement de la MP et à déterminer les traitements pourraient aider s'ils sont donnés dès le début. »
