L'acétaminophène est l'un des analgésiques les plus courants et se trouve dans des centaines de médicaments différents. Bien que les doses recommandées en sécurité, une surdose d'acétaminophène est la principale cause de lésions hépatiques aiguës aux États-Unis maintenant, les chercheurs proposent qu'une nouvelle molécule a le potentiel de traiter les lésions hépatiques induites par l'acétaminophène (AILI) et d'autres conditions inflammatoires. Ils ont mené un essai de souris à petite échelle et ont constaté que le nouveau composé avait diminué l'inflammation hépatique causée par AILI et a empêché les lésions hépatiques.
Jannatun Nayem Namme, étudiante diplômée de la Virginia Commonwealth University, présentera les résultats de son équipe lors de la réunion d'automne de l'American Chemical Society (ACS). L'ACS l'automne 2025 est détenu du 17 au 21 août; Il propose environ 9 000 présentations sur une gamme de sujets scientifiques.
La plupart des surdoses d'acétaminophène sont accidentelles, souvent en raison des personnes qui consomment involontairement plusieurs produits contenant l'analgésique ou de l'interprétation erronée. Après avoir pris une quantité recommandée d'acétaminophène, le foie d'une personne convertit un petit pourcentage de celui-ci en une molécule toxique appelée n-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Normalement, le foie peut rapidement métaboliser le NAPQI sous une forme non toxique. Mais si une personne prend trop d'acétaminophène, le NAPQI s'accumule et cause des dommages cellulaires irréversibles, entraînant des lésions hépatiques ou une mort. Actuellement, la N-acétylcystéine est le seul médicament disponible pour traiter l'Aili, et il doit être administré dans les huit heures suivant une surdose.
Pour développer de nouveaux traitements pour les conditions inflammatoires, telles que l'Aili, et les conditions neurodégénératives, NAMME et ses collègues se sont précédemment concentrés sur de petites molécules qui réduisent l'activité des protéines provoquant l'inflammation, appelées inflammasomes. Les inflammasomes sont également impliqués dans la pyroptose, un type de mort cellulaire associée à l'Aili. Tout en développant des inhibiteurs des inflammasomes, les chercheurs ont remarqué que certains des composés qu'ils ont créés pourraient cibler une protéine inflammatoire spécifique appelée Gasdermin D (GSDMD). Le GSDMD est impliqué dans la pyroptose.
Namme et l'équipe ont synthétisé plusieurs composés inhibiteurs de GSDMD différents et les ont testés pour leur capacité à se lier à GSDMD. Ils ont découvert qu'une petite molécule, qu'ils ont marquée YM81, se lie sélectivement et inhibe le GSDMD de l'initiation de la pyroptose.
Ensuite, les chercheurs ont traité cinq souris avec AILI en utilisant YM81 et les ont comparées à 10 souris avec un placebo. Ils ont surveillé l'étendue des lésions hépatiques chez les animaux 17 heures après la surdose d'acétaminophène. Par rapport au groupe placebo, les souris traitées avec YM81 avaient des niveaux significativement inférieurs d'alanine transaminase et d'aspartate transaminase, deux biomarqueurs de lésions hépatiques. Ces résultats indiquent que le traitement YM81 a contribué à réduire l'inflammation du foie en inhibant le GSDMD.
Shijun Zhang, chercheur principal de l'étude, dit que YM81 en est aux premiers stades du développement de médicaments. « À l'avenir, nous nous concentrerons sur l'optimisation de YM81 pour augmenter sa puissance, sa sécurité et sa stabilité, en plus d'explorer son potentiel thérapeutique dans des modèles animaux supplémentaires« dit-il.
NAMME ajoute que les inhibiteurs du GSDMD comme YM81 ont le potentiel de traiter d'autres conditions inflammatoires. « Le GSDMD est une protéine commune impliquée dans de multiples maladies inflammatoires et neurodégénératives, telles que l'arthrite, la septicémie et la goutte« dit-elle. »Le ciblage du GSDMD pourrait offrir une stratégie thérapeutique pour réduire l'inflammation et les dommages causés par plusieurs maladies et causes. «
La recherche a été partiellement financée par l'Institut national du vieillissement des États-Unis National Institutes of Health.
