Le problème avec de nombreux médicaments est qu'ils vont là où ils ne devraient pas, produisant des effets secondaires indésirables. Les médicaments psychiatriques pourraient provoquer une dissociation, les analgésiques peuvent induire des nausées et la chimiothérapie endommage souvent les cellules saines. Maintenant, une équipe de chercheurs en médecine de Stanford se ferme sur une nouvelle solution: un système non invasif qui peut fournir des médicaments n'importe où dans le corps avec précision jusqu'à quelques millimètres.
Le système utilise des nanoparticules pour encapsuler les médicaments ainsi que l'échographie pour libérer les médicaments à leurs destinations prévues.
Dans une nouvelle étude, publiée le 18 août Nature Nanotechnologieles chercheurs montrent chez le rat que la dernière version de leur système peut fournir de la kétamine à des régions spécifiques du cerveau et des analgésiques à des nerfs spécifiques dans les membres. Grâce à une nouvelle formulation, les nanoparticules sont plus sûres, plus stables et plus faciles à produire.
Et l'ingrédient clé peut être trouvé dans n'importe quelle cuisine.
Il s'avère que un peu de sucre est tout ce dont vous avez besoin pour que cela fonctionne. «
Raag Airan, MD, PhD, professeur adjoint de radiologie et auteur principal de la nouvelle étude
Les chercheurs ont constaté qu'une solution de saccharose à 5% à l'intérieur des nanoparticules les rendait relativement stables dans le corps, mais sensibles à la stimulation par ultrasons. Cela signifie que même lorsque les nanoparticules sont livrées dans la circulation sanguine et voyagent dans tout le corps, la plupart du médicament n'est libéré que là où il est nécessaire. Un faisceau étroit d'échographie, appliqué à l'extérieur, identifie la cible, libérant le médicament.
Un tel système a le potentiel de rendre un large éventail de médicaments plus sûrs et plus efficaces.
« Nous pouvons maximiser l'effet thérapeutique et minimiser les effets hors cible », a déclaré Airan.
Quatre membres du laboratoire d'Airan partagent la paternité de l'étude: les scientifiques des chercheurs Mahaveer Purohit, PhD, et Yun Xiang, PhD; Étudiante diplômée Brenda Yu; et le savant postdoctoral Kanchan Sinha Roy, PhD.
Sommaire
Retour à la planche à dessin
L'administration de médicaments à l'échographie est dans l'esprit d'Airan depuis près d'une décennie. En 2018, son équipe a publié une itération précoce du système, qui a pu fournir du propofol, un anesthésique, à des parties spécifiques du cerveau de rat.
Bien que cette première version ait prouvé le principe, les chercheurs ont rapidement réalisé ses lacunes.
Les nanoparticules se composaient d'une coquille polymère remplie d'un noyau liquide de composés chimiques peu communs. Ils avaient besoin d'un processus de production complexe, devaient être stockés à -80 ° C et étaient moins stables après la décongélation. Seule une petite quantité de médicament pourrait être incorporée dans la coquille de polymère, et elle commencerait à s'infiltrer à température corporelle.
« La traduabilité clinique de ce système était assez limitée », a déclaré Airan. « Nous avions un réel besoin de trouver autre chose, alors nous sommes retournés à la planche à dessin. »
Ils sont passés à des nanoparticules avec une coquille de phospholipide, connue sous le nom de liposomes – les mêmes structures utilisées pour encapsuler l'ARNm dans les vaccins Covid-19.
« Il y a une infrastructure entière pour faire des liposomes comme sous-produit de la pandémie », a déclaré Airan. « Nous savons comment faire très bien ce truc maintenant. »
Le médicament pourrait être chargé dans le noyau liquide des nouvelles nanoparticules, qui contient principalement de l'eau.
Mais les nanoparticules devaient se distinguer par échographie, ce qui signifie qu'ils devaient avoir une impédance acoustique différente de leur environnement immédiat. L'impédance acoustique décrit la facilité avec laquelle les ondes sonores traversent un matériau et dépend en grande partie de la densité.
« Tant qu'il y a une différence d'impédance acoustique d'une particule par rapport au milieu, vous obtiendrez une interaction physique avec l'échographie », a déclaré Airan.
Douce découverte
L'équipe a essayé d'ajouter une variété de substances communes au noyau liquide, des polymères aux sels – tout ce qu'ils avaient sur l'étagère – pour moduler sa réponse à l'échographie.
La solution finale est venue à Airan pendant qu'il cuisinait. « Qu'est-ce qui peut rendre les choses denses et visqueuses? » Il pensa. « Eh bien, le sucre pourrait faire ça. »
Après avoir testé différents types et concentrations de sucres, les chercheurs ont constaté que 5% de saccharose s'ajoutaient au noyau liquide atteignit le meilleur équilibre entre la réponse et la stabilité à la température corporelle. Plus de sucre pourrait rendre les nanoparticules encore plus sensibles à l'échographie, mais elle a également augmenté la fuite de médicament sans échographie.
Le mécanisme de la façon dont l'échographie provoque la libération de médicament n'est pas encore claire. Les chercheurs pensent que l'échographie oscille la surface des nanoparticules contre le noyau plus dense, créant des pores qui libèrent le médicament.
Frapper la cible
Les chercheurs ont ensuite testé le système d'administration de médicaments chez le rat, en comparant les animaux qui ont reçu une injection de kétamine non encapsulée et non encapsulée avec celles qui ont reçu de la kétamine encapsulée dans des nanoparticules à 5% de saccharose. Sans aucune application de l'échographie, les rats qui ont reçu les nanoparticules avaient moins de la moitié de la quantité de kétamine dans chaque organe testé par les chercheurs.
« Nous avons regardé le cerveau, le foie, les reins, la rate, le poumon, le cœur et la moelle épinière – et partout où nous avions suffisamment de capacité à le détecter, nous avons vu moins de kétamine avec la formulation liposomale », a déclaré Airan.
Lorsque les chercheurs ont appliqué des échographies à une région cérébrale particulière, les nanoparticules ont livré environ trois fois plus de médicament à cette région que dans d'autres parties de leur cerveau – démontrant une libération ciblée de médicaments.
Bien que la zone du cerveau ciblée ait reçu seulement environ 30% de kétamine en plus des nanoparticules que de la kétamine libre, la sélectivité de l'augmentation a fait une différence significative pour la fonction cérébrale.
« Ce n'est pas seulement que nous obtenons l'effet sur cible. Nous en obtenons plus que ce à quoi vous pourriez vous attendre, en fonction de la quantité que nous fournissons à cette partie du cerveau », a déclaré Airan.
Les chercheurs ont constaté qu'ils pouvaient diminuer le comportement anxieux chez le rat en ciblant la libération de la kétamine à leur cortex préfrontal médial, la région du cerveau qui contrôle les états émotionnels. Les rats qui ont reçu le traitement ciblé ont passé plus de temps à parcourir le centre d'une boîte – un signe de moins de stress – par rapport aux homologues qui ont reçu de la kétamine libre ou un contrôle salin.
Si le système fonctionne chez l'homme, les cliniciens peuvent être en mesure d'isoler les effets émotionnels de la kétamine – pour traiter la dépression, par exemple – tout en bloquant les effets dissociatifs du médicament.
Pointu
Les chercheurs ont également démontré qu'ils pouvaient bloquer la douleur dans une partie spécifique du corps en ciblant un anesthésique local, Ropivacaïne, à un nerf spécifique. Lorsque les chercheurs ont donné des rats ropivacaïne encapsulées dans des nanoparticules et appliqué l'échographie au nerf sciatique en une jambe, cette jambe deviendrait engourdie à une piqûre. Une séance d'échographie de 2,5 minutes a induit une anesthésie locale pendant au moins une heure.
Une telle procédure aurait un autre avantage pour les patients souffrant. En règle générale, les anesthésiques locaux nécessitent une injection à la source de la douleur, ce qui peut ajouter à l'inconfort d'un patient. Avec le nouveau système, le médicament peut être injecté ailleurs car une échographie est appliquée de manière non invasive sur le site de la douleur.
En attendant une lumière verte de la US Food and Drug Administration, l'équipe d'Airan prévoit le premier essai humain du système d'administration de médicaments à ultrasons, qui utilisera la kétamine pour cibler l'expérience émotionnelle d'un patient de douleur chronique.
Il y a quelques années, lorsque Airan a approché des sociétés pharmaceutiques sur la production de la version précédente des nanoparticules, les appels se terminaient lorsqu'ils entendraient parler des ingrédients exotiques. Cette fois-ci, une petite cuillerée de sucre a rendu le terrain plus agréable au goût. « C'est éminemment traduisible », a-t-il déclaré.
L'étude a reçu le financement des National Institutes of Health (subventions RF1MH114252, UG3NS114438 et UG3NS115637), le Stanford Wu Tsai Neurosciences Institute, un donateur anonyme au Stanford Medicine Department of Radiology, la Fondation Ford et la National Science Foundation.
