Une nouvelle molécule synthétisée par un chercheur de l’Université du Texas à Dallas tue un large éventail de cancers difficiles à traiter, y compris le cancer du sein triple négatif, en exploitant une faiblesse dans les cellules qui n’étaient pas ciblées auparavant par d’autres médicaments.
Une étude décrivant la recherche -; qui a été réalisée dans des cellules isolées, dans des tissus cancéreux humains et dans des cancers humains cultivés chez la souris – ; a été publié en ligne le 2 juin dans la revue Cancer de la nature.
Le Dr Jung-Mo Ahn, co-auteur correspondant de l’étude et professeur agrégé de chimie et de biochimie à l’UT Dallas à l’École des sciences naturelles et des mathématiques, est passionné par son travail de conception de petites molécules qui ciblent les interactions protéine-protéine dans cellules pendant plus d’une décennie. En utilisant une approche appelée conception rationnelle de médicaments basée sur la structure, il a précédemment développé des composés candidats thérapeutiques potentiels pour le cancer du sein résistant au traitement et pour le cancer de la prostate.
Dans les travaux en cours, Ahn et ses collègues ont testé un nouveau composé qu’il a synthétisé appelé ERX-41 pour ses effets contre les cellules cancéreuses du sein, à la fois celles qui contiennent des récepteurs aux œstrogènes (RE) et celles qui n’en contiennent pas. Bien qu’il existe des traitements efficaces pour les patientes atteintes d’un cancer du sein ER-positif, il existe peu d’options de traitement pour les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif (TNBC), dépourvu de récepteurs pour les œstrogènes, la progestérone et le facteur de croissance épidermique humain 2. Le TNBC affecte généralement les femmes moins de 40 ans et a de moins bons résultats que les autres types de cancer du sein.
« Le composé ERX-41 n’a pas tué les cellules saines, mais il a anéanti les cellules tumorales, que les cellules cancéreuses aient ou non des récepteurs aux œstrogènes », a déclaré Ahn. « En fait, il a mieux tué les cellules cancéreuses du sein triple négatives que les cellules ER-positives.
« Cela nous déconcertait à l’époque. Nous savions que cela devait viser autre chose que les récepteurs d’œstrogènes dans les cellules TNBC, mais nous ne savions pas ce que c’était. »
Pour étudier la molécule ERX-41, Ahn a travaillé avec des collaborateurs, dont les auteurs co-correspondants, le Dr Ganesh Raj, professeur d’urologie et de pharmacologie au Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center du UT Southwestern Medical Center, ainsi que le Dr Ratna Vadlamudi , professeur d’obstétrique et de gynécologie à UT Health San Antonio. Le Dr Tae-Kyung Lee, un ancien chercheur de l’UTD au laboratoire de chimie bio-organique/médicinale d’Ahn, a participé à la synthèse du composé.
Les chercheurs ont découvert qu’ERX-41 se lie à une protéine cellulaire appelée lipase acide lysosomale A (LIPA). LIPA se trouve dans une structure cellulaire appelée réticulum endoplasmique, un organite qui traite et replie les protéines.
Pour qu’une cellule tumorale se développe rapidement, elle doit produire beaucoup de protéines, ce qui crée un stress sur le réticulum endoplasmique. Les cellules cancéreuses surproduisent significativement LIPA, bien plus que les cellules saines. En se liant à LIPA, ERX-41 bloque le traitement des protéines dans le réticulum endoplasmique, qui devient gonflé, entraînant la mort cellulaire. »
Dr Jung-Mo Ahn, co-auteur correspondant de l’étude et professeur agrégé de chimie et de biochimie à l’UT Dallas
L’équipe de recherche a également testé le composé sur des souris saines et n’a observé aucun effet indésirable.
« Il nous a fallu plusieurs années pour rechercher exactement quelle protéine était affectée par ERX-41. C’était la partie la plus difficile. Nous avons poursuivi de nombreuses impasses, mais nous n’avons pas abandonné », a déclaré Ahn.
« Le cancer du sein triple négatif est particulièrement insidieux ; il cible les femmes plus jeunes ; il est agressif ; et il résiste au traitement. Je suis vraiment heureux que nous ayons découvert quelque chose qui a le potentiel de faire une différence significative pour ces patientes.
Les chercheurs ont donné le composé à des souris atteintes de formes humaines de tumeurs cancéreuses, et les tumeurs sont devenues plus petites. La molécule s’est également avérée efficace pour tuer les cellules cancéreuses dans les tissus humains prélevés sur des patients dont les tumeurs avaient été retirées.
Ils ont également découvert que l’ERX-41 est efficace contre d’autres types de cancer avec un stress élevé du réticulum endoplasmique, y compris les cancers du pancréas et des ovaires difficiles à traiter et le glioblastome, le cancer primitif du cerveau le plus agressif et le plus mortel.
« En tant que chimiste, je suis quelque peu isolé des patients, donc ce succès est une opportunité pour moi de sentir que ce que je fais peut être utile à la société », a déclaré Ahn.
Ahn est co-détenteur de brevets délivrés et en instance sur ERX-41 et des composés associés, qui ont été concédés sous licence à la startup EtiraRX, basée à Dallas, une société cofondée en 2018 par Ahn, Raj et Vadlamudi. La société a récemment annoncé qu’elle prévoyait de commencer les essais cliniques d’ERX-41 dès le premier trimestre 2023.
Les recherches d’Ahn sur ce projet sont soutenues par le National Cancer Institute, qui fait partie des National Institutes of Health (1R01CA223828); l’Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas ; et la Fondation Welch.
En plus des chercheurs de l’UT Southwestern et de l’UT Health San Antonio, d’autres auteurs de l’étude du campus de recherche Janelia de l’Institut médical Howard Hughes, de l’Université Northwest A&F en Chine et du Collège médical de l’Université de Xiamen en Chine ont contribué.
