Dans une étude récente publiée dans Médicalles chercheurs ont réalisé une étude cas-témoins pour comparer les changements métaboliques entre des individus homozygotes pour une variation génétique de perte de fonction (LoF) de la petite protéine membranaire intégrale 1 (SMIM1) et la population générale.
Sommaire
Arrière-plan
L'obésité est une maladie de plus en plus répandue qui entraîne d'énormes difficultés économiques en raison des maladies non transmissibles qui l'accompagnent. La raison sous-jacente est un déséquilibre de la dépense énergétique dû à une combinaison d’habitudes de vie, de facteurs environnementaux et de variables héréditaires.
Malgré l’architecture polygénique de l’obésité, des variations génétiques singulières ayant des effets importants ne sont responsables que d’une petite proportion de cas. Les polymorphismes ont facilité l’identification de nouveaux gènes et mécanismes biologiques liés au contrôle du poids, conduisant finalement à la création de thérapies innovantes et adaptées.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué l’impact de l’absence de SMIM1 sur la santé humaine à l’aide de biobanques phénotypiques de population pour explorer la susceptibilité génétique au surpoids ou à l’obésité.
L'étude comprenait 248 Européens non apparentés SMIM1-/- (105 femmes et 143 hommes) issus de quatre cohortes distinctes. Les cohortes de l'étude comprenaient la cohorte United Kingdom Biobank (UKB), la cohorte National Institute for Health and Care Research (NIHR)-NBR, les cohortes Danish Blood Donor Study (DBDS) et Copenhagen Hospital Biobank (CHB), ainsi que le Million Veteran Program. (MVP). Le génotype de rs566629828 a été validé par un test orthogonal utilisant de l'acide désoxyribonucléique (ADN) extrait du DBDS et de 34 échantillons de sang CHB obtenus à partir de leurs référentiels d'échantillons respectifs.
Le profil métabolique de SMIM1-/- Les participants ont été examinés à l’aide d’analyses de biochimie sérique, de calorimétrie et d’absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA). DXA a évalué l'effet du déficit en SMIM1 sur la dépense énergétique au repos (REE) et la composition de la masse corporelle. Ils ont étudié le rôle potentiel de SMIM1 dans l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien. Les chercheurs ont examiné les données de séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) unicellulaire provenant de l'hypothalamus de souris, de l'hypophyse fœtale humaine, de l'hypophyse de souris, de l'hypophyse de rat et des organoïdes thyroïdiens de souris.
Les chercheurs ont examiné les données de la UK Biobank pour voir si la mutation SMIM1 LoF était liée à des caractéristiques autres que celles observées dans le sang. Ils ont collecté des échantillons de sang et des données de santé auprès de 25 SMIM britanniques1-/- individus et les a comparés à 180 individus contenant au moins un allèle de référence pour la variation rs566629828. Ils ont confirmé les relations entre le génotype rs566629828 et les phénotypes trouvés dans les cohortes UKB et NIHR-NBR chez 73 participants danois SMIM1-/- de l'étude danoise sur les donneurs de sang et de la biobanque de l'hôpital de Copenhague. Ils ont utilisé des régressions linéaires pour analyser les données, en corrigeant des facteurs tels que l'âge, le sexe et l'IMC.
Résultats
Les données ont révélé que SMIM1-/- les individus sont plus lourds que leur SMIM1+/+ pairs. Les individus SMIM1-/- souffrent de dyslipidémie et sont plus susceptibles de prendre des statines. SMIM1-/- les individus présentent des caractéristiques qui reflètent le début du syndrome métabolique, et une dépense énergétique plus faible due à une hypothyroïdie modérée pourrait en être la raison sous-jacente. Les individus homozygotes pour la variation LoF du gène SMIM1, responsable du groupe sanguin Vel, présentaient des rapports leptine/adiponectine modifiés, des enzymes hépatiques élevées et une expression plus faible des hormones thyroïdiennes, ainsi qu'une diminution des REE.
Les chercheurs ont identifié 104 personnes ayant le statut SMIM1-/-, dont 90 avaient une ascendance européenne. La délétion de 17 paires de bases était en fort déséquilibre de liaison avec le composant allélique prédominant de rs1175550, indiquant l'allèle génétique A comme origine. La variation rs1175550 s'est avérée être un locus de trait quantitatif d'expression sentinelle robuste (eQTL) pour le gène SMIM1 dans le sang lié aux caractéristiques des globules rouges indépendantes de rs566629828.z.
Personnes atteintes de SMIM1-/- avaient un indice de masse corporelle (IMC), un tour de taille et une masse grasse plus élevés sur les deux bras. Parmi les individus UKB, 29 % des 90 SMIM1-/- (11 hommes et 29 % de femmes) avaient des valeurs d'IMC supérieures à 30 kg par m2, ce qui est supérieur à l'ensemble de la cohorte. SMIM1-/- les individus ont également montré des effets spécifiques au sexe, les femmes ayant des valeurs moyennes de masse sans graisse plus élevées pour les bras et les jambes avec des niveaux moyens de globuline liant les hormones sexuelles plus faibles. Cependant, les données suggèrent que la dyshormonogenèse thyroïdienne était une explication peu probable de leur état thyroïdien anormal.
Conclusion
L’étude a révélé qu’une mutation LoF de 17 pb dans SMIM1 est associée à un excès de poids corporel, à une dyslipidémie, à une résistance à l’insuline et à un syndrome métabolique, qui constitue un facteur de risque d’obésité. Ceci est attribué à une moindre consommation d’énergie. SMIM1-/- les individus présentent des anomalies métaboliques telles qu'une augmentation de la masse grasse, une inflammation, une altération de la fonction hépatique, des triglycérides et une altération du métabolisme des lipoprotéines.
Ces effets peuvent potentiellement provoquer une résistance à l’insuline, l’apparition d’un syndrome métabolique et un risque élevé de maladie cardiovasculaire. Ils sont plus susceptibles de recevoir des statines et peuvent présenter un risque plus élevé d’hémorragie cérébrale et d’accidents vasculaires cérébraux thrombotiques. En raison de l'écart de coût important, les résultats soulignent la nécessité d'étudier les origines génétiques de l'obésité afin d'identifier le traitement le plus efficace.
