Des chercheurs du groupe Bakkers de l'Institut Hubrecht ont réussi à réparer des cœurs de souris endommagés à l'aide d'une protéine de poisson zèbre. Ils ont découvert que la protéine Hmga1 joue un rôle clé dans la régénération cardiaque du poisson zèbre. Chez la souris, cette protéine était capable de restaurer le cœur en activant les gènes de réparation dormants sans provoquer d’effets secondaires, tels qu’une hypertrophie cardiaque. Cette étude, soutenue par la Dutch Heart Foundation et la Hartekind Foundation, marque une étape importante vers les thérapies régénératives pour prévenir l’insuffisance cardiaque. Les résultats ont été publiés dans Nature Recherche cardiovasculaire le 2 janvier 2025.
Après une crise cardiaque, le cœur humain perd des millions de cellules musculaires qui ne peuvent plus repousser. Cela conduit souvent à une insuffisance cardiaque, où le cœur a du mal à pomper le sang efficacement. Contrairement aux humains, le poisson zèbre développe de nouvelles cellules du muscle cardiaque : elles ont une capacité de régénération. Lorsqu’un cœur de poisson zèbre est endommagé, il peut restaurer complètement sa fonction en 60 jours.
Nous ne comprenons pas pourquoi certaines espèces peuvent régénérer leur cœur après une blessure alors que d'autres ne le peuvent pas. En étudiant le poisson zèbre et en le comparant à d’autres espèces, nous pouvons découvrir les mécanismes de régénération cardiaque. Cela pourrait éventuellement conduire à des thérapies pour prévenir l’insuffisance cardiaque chez l’homme. »
Jeroen Bakkers, responsable de l'étude
Sommaire
Une protéine qui répare les dégâts
L’équipe de recherche a identifié une protéine qui permet la réparation cardiaque chez le poisson zèbre. « Nous avons comparé le cœur du poisson zèbre au cœur de la souris, qui, comme le cœur humain, ne peut pas se régénérer », explique Dennis de Bakker, premier auteur de l'étude. « Nous avons étudié l'activité des gènes dans les parties endommagées et saines du cœur », explique-t-il. « Nos résultats ont révélé que le gène de la protéine Hmga1 est actif lors de la régénération cardiaque chez le poisson zèbre mais pas chez la souris. Cela nous a montré que Hmga1 joue un rôle clé dans la réparation cardiaque. » En règle générale, la protéine Hmga1 est importante au cours du développement embryonnaire, lorsque les cellules ont besoin de se développer beaucoup. Cependant, dans les cellules adultes, le gène de cette protéine est désactivé.
Supprimer les « obstacles »
Les chercheurs ont étudié le fonctionnement de la protéine Hmga1. « Nous avons découvert que Hmga1 élimine les « obstacles » moléculaires à la chromatine », explique Mara Bouwman, co-premier auteur. La chromatine est la structure qui emballe l'ADN. Lorsqu’il est bien compacté, les gènes sont inactifs. Lorsqu’il se décompresse, les gènes peuvent redevenir actifs. « Hmga1 ouvre la voie, pour ainsi dire, en permettant aux gènes dormants de se remettre au travail », ajoute-t-elle.
Des poissons aux mammifères
Pour vérifier si la protéine fonctionne de la même manière chez les mammifères, les chercheurs l'ont appliquée localement sur des cœurs de souris endommagés. « Les résultats ont été remarquables : la protéine Hmga1 a stimulé la division et la croissance des cellules du muscle cardiaque, améliorant ainsi considérablement la fonction cardiaque », explique Bakkers. Étonnamment, la division cellulaire s'est produite uniquement dans la zone endommagée, précisément là où une réparation était nécessaire. « Il n'y a eu aucun effet indésirable, tel qu'une croissance excessive ou une hypertrophie du cœur. Nous n'avons pas non plus constaté de division cellulaire dans les tissus cardiaques sains », souligne Bouwman. « Cela suggère que les dégâts eux-mêmes envoient un signal pour activer le processus. »
L’équipe a ensuite comparé l’activité du gène Hmga1 chez le poisson zèbre, la souris et l’homme. Dans le cœur humain, comme chez la souris adulte, la protéine Hmga1 n’est pas produite après une crise cardiaque. Cependant, le gène Hmga1 est présent chez l’homme et actif au cours du développement embryonnaire. « Cela constitue une base pour des thérapies géniques qui pourraient libérer le potentiel de régénération du cœur chez l'homme », explique Bakkers.
Quelle est la prochaine étape ?
Ces résultats ouvrent la porte à des thérapies régénératives sûres et ciblées, mais il reste encore beaucoup de travail à faire. « Nous devons affiner et tester davantage la thérapie avant de pouvoir l'introduire en clinique », déclare Bakkers. « La prochaine étape consiste à vérifier si la protéine agit également sur les cellules du muscle cardiaque humain en culture. Nous collaborons avec l'UMC Utrecht pour cela et, en 2025, le programme Summit (DRIVE-RM) commencera à explorer davantage la régénération cardiaque. »
Cœur de collaboration
Cette recherche a rassemblé des scientifiques de l’Institut Hubrecht et d’ailleurs. Elle a été menée dans le cadre du consortium OUTREACH et financée par la Dutch Heart Foundation et la Hartekind Foundation. Le consortium OUTREACH est une collaboration entre des instituts de recherche et tous les hôpitaux universitaires impliqués dans le traitement des patients atteints de malformations cardiaques congénitales aux Pays-Bas. « Normalement, notre groupe se concentre uniquement sur le poisson zèbre », explique Bouwman. « Mais pour comprendre comment nos découvertes pourraient être appliquées aux mammifères, nous avons collaboré avec le groupe Van Rooij et le groupe Christoffels (Amsterdam UMC), experts en recherche sur la souris. Grâce au Single Cell Core de l'Institut Hubrecht, nous avons pu étudier le cœur régénération à un niveau détaillé.
« Nous avons beaucoup de chance d'avoir pu mettre en place ces collaborations », poursuit Bouwman. « Cela nous permet de traduire les découvertes du poisson zèbre aux souris et, espérons-le, éventuellement aux humains. Nous apprenons tellement du poisson zèbre et de sa remarquable capacité à régénérer son cœur. »
