La lissencéphalie est un spectre de troubles génétiques rares dans lesquels le cerveau ne parvient pas à développer ses replis caractéristiques. Ces troubles sont souvent associés à des convulsions et à une déficience intellectuelle et il n’existe actuellement aucun traitement disponible.
Une nouvelle étude de Yale, cependant, a identifié un mécanisme moléculaire qui est à la base de certains troubles de la lissencéphalie – et un médicament qui prévient et inverse les malformations de la lissencéphalie dans les organoïdes (petites répliques tridimensionnelles de cerveaux en développement qui permettent aux scientifiques d'étudier le développement précoce du cerveau).
Les résultats, publiés le 1er janvier dans Nature, pourraient indiquer une cible pour le traitement, affirment les chercheurs.
La lissencéphalie appartient à un groupe de troubles que nous appelons malformations du développement cortical, ce qui signifie que le développement et la structure normaux du cerveau sont perturbés. Ils surviennent parce que certains gènes très importants pour le développement du cerveau sont affectés par des mutations rares. »
Angeliki Louvi, professeur de neurochirurgie et de neurosciences, Yale School of Medicine (YSM) et co-auteur principal de l'étude
La nouvelle étude s'appuie sur la recherche sur la découverte de gènes menée par le programme Yale en neurogénétique et lancée par le co-auteur principal Murat Gunel, professeur Sterling de neurochirurgie et professeur de génétique et de neurosciences à l'YSM. Depuis des années, le programme collecte des échantillons de sang auprès de patients atteints de malformations cérébrales afin d'identifier les mutations génétiques associées à leurs troubles.
« Cela fait 17 ans que la première famille s'est inscrite à notre recherche, et il se trouve qu'elle fait partie des familles participant à l'étude », a déclaré Kaya Bilguvar, professeur agrégé de neurochirurgie et de génétique à l'YSM et co-auteur principal de l'étude. étude. « Ce niveau d'engagement collectif, y compris de la part des patients et de leurs familles, est inspirant. »
Des recherches antérieures ont établi un lien entre un certain nombre de gènes et la lissencéphalie, mais il existe certains cas de patients dont les causes génétiques restent inconnues. De plus, la façon dont ces mutations génétiques conduisent réellement à la lissencéphalie au niveau moléculaire n’a pas été bien comprise.
Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert un nouveau gène associé à la lissencéphalie, puis ont développé des organoïdes cérébraux à partir des cellules de patients atteints de deux types différents de lissencéphalie. Plus précisément, ils ont prélevé des cellules sur des mèches de cheveux des patients et, grâce à une méthode chimique, ont inversé le développement des cellules, les poussant à un stade cellulaire plus précoce et non spécialisé. Les chercheurs ont ensuite reprogrammé les cellules pour qu’elles deviennent des neurones, qui se sont développés ensemble pour former des organoïdes tridimensionnels.
En plus d'avoir peu ou pas de repliement du cerveau, les personnes atteintes de lissencéphalie ont également un cortex cérébral plus épais que d'habitude. Les organoïdes cultivés à partir des cellules des patients pour la nouvelle étude ont également développé des structures semblables à un cortex plus épaisses que les organoïdes sains, un peu comme ce qui est observé dans la lissencéphalie, ont découvert les chercheurs.
L’équipe de recherche a également effectué plusieurs analyses pour évaluer les niveaux d’expression des gènes et des protéines dans les organoïdes. Leurs résultats ont mis en évidence une dérégulation de la voie mTOR (cible mammifère de la rapamycine) dans les deux types d’organoïdes lissencéphaliques qu’ils étudiaient.
« Il s'agit d'une voie fondamentale qui régit de nombreux aspects du métabolisme cellulaire pour maintenir l'homéostasie cellulaire », a déclaré Louvi. « Et nous connaissons de nombreux troubles dans lesquels la voie mTOR est hyperactive, mais nous avons constaté ici que dans la lissencéphalie, elle est en réalité sous-performante. »
En fin de compte, les chercheurs ont exposé les organoïdes à un médicament qui stimule l’activité de la voie mTOR et ont découvert qu’il pouvait prévenir et inverser l’épaississement de la zone en forme de plaque corticale organoïde en fonction du moment où il était introduit.
« À l'heure actuelle, en médecine, nous n'avons aucun moyen de ralentir ou d'inverser ces malformations cérébrales structurelles liées à la lissencéphalie, que ce soit pendant la grossesse ou après », a déclaré l'auteur principal, Ce Zhang, docteur en médecine et doctorat. étudiant dans les laboratoires Bilguvar et Louvi et commencera bientôt sa résidence en neurologie au Ceders-Sinai à Los Angeles. « Cela nous limite au traitement des symptômes, mais même cela peut être difficile, car les crises de lissencéphalie peuvent ne pas être bien contrôlées à l'aide de médicaments antiépileptiques classiques. »
Mais puisque l’étude a montré que la voie mTOR est impliquée dans deux types différents de lissencéphalie, elle suggère que cela pourrait être le cas pour d’autres types de lissencéphalie – ou peut-être même pour l’ensemble du spectre des troubles de la lissencéphalie.
« S'il existe une voie convergente partagée entre ces troubles, quelle que soit la cause génétique, cela pourrait signifier qu'un traitement, tel qu'un activateur de mTOR comme celui que nous avons testé dans l'étude, pourrait être bénéfique pour les patients de tout le spectre de la lissencéphalie », a déclaré Zhang. .
À l’avenir, les chercheurs visent à déterminer si la voie mTOR est impliquée dans d’autres types génétiques de lissencéphalie et à approfondir la manière dont une voie mTOR sous-active conduit à la lissencéphalie.
« Ces résultats élargissent nos connaissances sur cette voie, mettant en évidence l'équilibre délicat qui doit être atteint pour un développement cérébral sain », a déclaré Louvi. « Nous voulons maintenant comprendre ce qui se passe exactement au niveau moléculaire lorsque mTOR est sous-activé. »
Il sera également important d'explorer les applications cliniques potentielles des activateurs de mTOR dans ce spectre de troubles, a ajouté Bilguvar, car le bénéfice des patients grâce aux découvertes fondamentales est la motivation continue du programme.
