L’une des molécules les plus importantes du cerveau ne fonctionne pas tout à fait comme les scientifiques le pensaient, selon de nouveaux travaux de chercheurs de l’Université Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons et de l’Université Carnegie Mellon.
Les résultats, publiés le 20 avril dans Nature, peut aider au développement d’une nouvelle génération de thérapies neurologiques et psychiatriques plus efficaces avec moins d’effets secondaires.
La nouvelle recherche examine de près le glutamate, le neurotransmetteur le plus répandu dans le cerveau. Le glutamate se lie aux récepteurs des cellules cérébrales, ce qui ouvre un canal dans la cellule, permettant aux ions de passer à travers pour propager un signal électrique.
Le fonctionnement du cerveau passe par la communication entre les neurones, et ce sont les principaux récepteurs qui permettent cette communication. »
Alexander Sobolevsky, PhD, auteur principal de l’étude et professeur agrégé de biochimie et de biophysique moléculaire, Columbia University Irving Medical Center
Chaque récepteur peut lier jusqu’à quatre molécules de glutamate et produire quatre niveaux de conductivité différents. Des études antérieures avaient lié la liaison à la conductivité d’une manière simple et progressive, dans laquelle la liaison de chaque molécule de glutamate supplémentaire augmentait la conductivité d’une autre étape.
Bien que cette explication ait du sens, personne n’avait regardé d’assez près pour la confirmer. Dans le nouveau travail, les chercheurs ont combiné une technique appelée cryo-microscopie électronique avec une analyse sophistiquée des données pour révéler les premières images détaillées de la liaison du glutamate à ses récepteurs.
« Nous avons en fait mené des expériences dans les conditions où nous voyons tous ces intermédiaires, un glutamate puis deux glutamates, trois glutamates, puis il se lie tous les quatre », explique Sobolevsky.
Ces images révèlent que le glutamate se lie aux sous-unités de son récepteur uniquement selon des schémas spécifiques. Cela renverse l’opinion dominante selon laquelle chaque sous-unité se lie indépendamment au glutamate et pointe vers de nouveaux niveaux de complexité dans la signalisation neuronale et les réponses aux médicaments.
Au lieu de transitions directes par étapes, Sobolevsky et ses collègues ont découvert qu’une molécule de glutamate doit se lier à l’une des deux sous-unités spécifiques du récepteur avant que tout glutamate puisse se lier aux deux autres sous-unités. De plus, les niveaux de conductivité du récepteur n’étaient pas directement corrélés au nombre de glutamates qui lui étaient liés ; un récepteur peut avoir deux ou plusieurs glutamates attachés mais n’atteindre que le premier niveau de conductivité.
Les résultats ouvrent une toute nouvelle voie d’investigation, et l’équipe étudie maintenant comment différentes molécules accessoires sur les neurones affectent l’interaction. En savoir plus sur les états d’activation spécifiques des récepteurs du glutamate peut aider au développement de meilleurs médicaments pour les affections impliquant les récepteurs du glutamate, telles que la dépression, la démence, la maladie de Parkinson, l’épilepsie et les accidents vasculaires cérébraux.
