Dans une étude récente publiée dans Psychiatrie Moléculairedes chercheurs chinois ont examiné l’effet de deux médicaments utilisés pour le traitement du trouble de déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) — le méthylphénidate (MPH) et l’atomoxétine (ATX) — sur le Drosophile melanogaster cerveau à une résolution unicellulaire.
Ils ont constaté que les cellules gliales et neuronales répondaient aux médicaments et présentaient des changements transcriptionnels distincts. En outre, l’étude fournit une liste de gènes candidats cibles pour soutenir la réutilisation de médicaments contre le TDAH à l’avenir.
Étude: Les effets du méthylphénidate et de l’atomoxétine sur le cerveau de la drosophile à une résolution unicellulaire et la réutilisation potentielle du médicament pour le traitement du TDAH. Crédit d’image : AtlasStudio/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le TDAH est un trouble neurodéveloppemental avec une pathogenèse et une étiologie complexes, affectant 7,2 % de la population mondiale et 6,2 % de celle de la Chine. Divers stimulants pharmacologiques (tels que le MPH) et non stimulants (tels que l’ATX) sont utilisés pour traiter les symptômes et le dysfonctionnement cognitif du TDAH, agissant principalement en régulant les niveaux de neurotransmetteurs intersynaptiques.
Cependant, les preuves suggèrent que d’autres cibles potentielles pourraient également jouer un rôle dans les effets cliniques et expérimentaux observés de ces médicaments, soulignant la nécessité d’une enquête approfondie sur leurs mécanismes sous-jacents.
Comprendre comment MPH et ATX régulent divers types de cellules et les gènes associés chez l’homme est un défi, étant donné le manque d’accès aux échantillons de cerveau humain. Donc, Drosophile est utilisé comme organisme modèle avec ses gènes conservés au cours de l’évolution, son système nerveux central et ses divers types de cellules.
Le développement de nouveaux médicaments étant un processus long et coûteux, plusieurs études ont exploré la réutilisation des médicaments et identifié de nouvelles cibles génétiques pour les maladies neurologiques.
Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé le comportement de la drosophile et l’expression des gènes au niveau unicellulaire en réponse au traitement par MPH et ATX et ont exploré plus en détail les implications pour le traitement du TDAH.
À propos de l’étude
Évaluer l’effet des médicaments sur le comportement des individus affamés, mâles, de type sauvage Drosophile les mouches ont été traitées avec des doses optimisées d’ATX (1,5 mg/ml, n = 24), de MPH (0,25 mg/ml, n = 24) ou d’un contrôle (solution de saccharose et de levure à 5 %, n = 24) pendant 24 heures.
L’activité locomotrice des mouches a été enregistrée sur vidéo et analysée à l’aide du logiciel interne EasyFlyTracker, et les distances à court terme ont été mesurées. Après analyse du comportement, les mouches présentant une activité locomotrice accrue après un traitement médicamenteux ont été disséquées et six échantillons ont été isolés de 20 cerveaux par traitement.
Des bibliothèques de séquençage d’acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-SEQ) ont été préparées et analysées à l’aide d’outils bioinformatiques tels que le logiciel Basecall, FlyBase, Cell Ranger, Seurat, FinaAllMarker, Metascape et FlyPhoneDB pour l’alignement des séquences, le regroupement de types de cellules, l’identification de marqueurs, la différentielle. analyse de l’expression génique et analyse de la communication cellule-cellule.
Les groupes primaires ont été regroupés pour identifier les sous-groupes, notamment les cellules gliales et les neurones monoaminergiques.
De nouvelles cibles potentielles de médicaments ont été identifiées à l’aide de la base de données du génome médicamenteux afin d’explorer les opportunités de réutilisation des médicaments et d’identification des cibles.
Une analyse d’enrichissement d’un ensemble de médicaments a été réalisée pour vérifier la pertinence des cibles de réutilisation identifiées dans l’étude pour le traitement du TDAH. L’accès à ces informations a été assuré par la création d’un site Web.
Résultats et discussion
Dans l’analyse comportementale, les mouches ont montré une activité locomotrice accrue (comportement de type hyperactivité) en réponse au MPH ou à l’ATX par rapport au témoin. Corroborant la littérature précédente, il a été démontré que les mouches parcouraient une distance significativement plus grande en 10 minutes après exposition au MPH ou à l’ATX.
Dans l’analyse scRNASEQ, 28 groupes de gènes ont été identifiés à basse résolution, et les cellules gliales et les neurones ont été distingués à l’aide de marqueurs et de gènes canoniques. Les annotations détaillées comprenaient des neurones monoaminergiques, des cellules de Kenyon à corps de champignon, des cellules de corps ellipsoïdes, des cellules de lobe optique, des neurones de projection, des amas non annotés et des cellules gliales.
Les chercheurs ont utilisé les neurones dopaminergiques (monoamines, C20) comme cibles pour les analyses liées aux médicaments. 694 gènes différentiellement exprimés (DEG) sensibles aux médicaments pour MPH et 248 pour ATX dans tous les groupes.
Les 20 principales voies associées ont été identifiées et 230 gènes se sont avérés partagés entre les deux groupes. Les voies étaient principalement liées à la régulation des neurotransmetteurs, indiquant le rôle d’un déséquilibre des neurotransmetteurs dans le TDAH.
En plus des gènes liés à la dopamine, il a également été démontré que MPH et ATX inhibent d’autres gènes récepteurs. Fait intéressant, le MPH a induit une gamme plus large de réponses de types cellulaires par rapport à l’ATX. Les résultats de l’analyse des voies ont mis en évidence diverses réponses dans des types de cellules distincts, soulignant l’importance d’un traitement précis.
Alors que les neurones GABAergiques (appartenant à l’acide gamma amino-butyrique) et monoaminergiques étaient significativement affectés par le MPH et l’ATX, les proportions globales des types de cellules sont restées relativement stables.
Quatre sous-types gliaux aux fonctions diverses ont été identifiés. Les cellules gliales engainantes et de type astrocytes étaient impliquées de manière significative dans la réponse aux médicaments et dans les voies associées.
De plus, les chercheurs ont démontré le lien entre les gènes candidats du TDAH, les cibles médicamenteuses du TDAH approuvées par la FDA et leurs homologues dans la drosophile, car les médicaments étayés par des preuves génétiques ont plus de chances d’être approuvés.
ADHDrug (//adhdrug.cibr.ac.cn/), l’outil Web développé dans la présente étude, permet la récupération de toutes les informations fournies sur les médicaments et les cibles, étayées par une analyse d’enrichissement en médicaments.
Conclusion
Bien que l’approche de l’étude ne puisse pas être appliquée cliniquement, les résultats fournissent un pipeline rapide et rentable pour la réutilisation de médicaments contre le TDAH en explorant avec succès des cibles potentielles et en compilant une liste de candidats.
À l’avenir, des études intégrant des modèles de maladie pour le TDAH tout en prenant en compte les effets liés au sexe et au développement pourraient aider à améliorer notre compréhension des cibles médicamenteuses contre le TDAH, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour un traitement potentiel de ce trouble.
