Grâce au profilage à grande échelle des changements protéiques en réponse aux traitements médicamenteux dans les lignées cellulaires cancéreuses, les chercheurs de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center ont généré une ressource précieuse pour aider à prédire la sensibilité aux médicaments, à comprendre les mécanismes de résistance thérapeutique et à identifier la combinaison optimale stratégies de traitement.
Leurs conclusions, publiées aujourd'hui dans Cellule cancéreuse, incluent des changements d'expression dans plus de 200 protéines cliniquement pertinentes sur plus de 300 lignées cellulaires après traitement avec 168 composés différents, ce qui en fait le plus grand ensemble de données disponible sur les réponses protéiques aux traitements médicamenteux dans les lignées cellulaires cancéreuses.
Nous avons vu un certain nombre d'études sur les perturbations qui examinent les changements d'expression génique à la suite de traitements médicamenteux ou de changements médiés par CRISPR, mais il existe un écart important en termes de profilage protéomique. Nous espérions combler cette lacune en dressant le profil des changements dans les principales protéines cibles thérapeutiques, ce qui fournit de nombreuses informations en termes de résistance aux médicaments et de conception de combinaisons de médicaments. «
Han Liang, Ph.D., auteur principal de l'étude et professeur de bioinformatique et de biologie computationnelle, Université du Texas MD Anderson Cancer Center
La biologie des perturbations mesure la façon dont un système, comme les cellules cancéreuses, répond à divers stimuli. Ces types d'expériences se sont avérés utiles pour modéliser les comportements cancéreux et comprendre les réponses au niveau du système, a expliqué Liang.
Pour profiler les perturbations protéiques, les chercheurs ont utilisé une technique appelée matrice de protéines en phase inverse (RPPA), qui permet les analyses quantitatives rapides d'un groupe sélectionné de protéines. Les niveaux de protéines ont été mesurés au départ et après le traitement, souvent à plusieurs moments.
L'étude a évalué des médicaments ciblant une variété de voies de signalisation et de processus cellulaires dans 319 lignées cellulaires bien caractérisées et couramment utilisées de nombreux types de cancer, y compris les cancers du sein, de l'ovaire, de l'utérus, de la peau, de la prostate et de l'hématologie.
Plutôt que d'analyser toutes les combinaisons possibles de lignées de médicaments et de cellules, les chercheurs se sont concentrés sur celles qui étaient les plus susceptibles d'être pertinentes pour le domaine. Au total, ils ont généré des profils RPPA de 15 492 échantillons, dont 11 884 échantillons traités avec des médicaments et 3 608 échantillons témoins. Les données étaient hautement reproductibles et vérifiées par de multiples voies indépendantes.
Les données obtenues à partir de ces analyses fournissent des informations importantes sur les mécanismes de réponse ou de résistance aux médicaments, mettant en évidence les voies de signalisation qui sont activées ou supprimées après un traitement avec un médicament donné. En outre, avoir des données sur les niveaux de protéines de base et post-traitement est beaucoup plus utile dans la modélisation pour prédire la sensibilité à des médicaments supplémentaires, a expliqué Liang.
Les chercheurs ont également construit une carte complète des connexions protéine-médicament pour visualiser les réponses et mieux étudier les relations entre les différentes protéines et les voies de signalisation.
Les cartes montrent quelles protéines ont des changements significatifs par rapport à un médicament donné, quels médicaments donnent des réponses similaires et quelles protéines ont connu des schémas de changement similaires. L'étude de ces relations complexes peut révéler des connexions inconnues et peut indiquer des combinaisons thérapeutiques potentiellement efficaces.
« Grâce à cet ensemble de données, on peut voir immédiatement les conséquences d'un médicament donné, y compris les voies perturbées et les réponses adaptatives, qui peuvent aider à identifier les combinaisons de médicaments optimales », a déclaré Liang. « Alors que nous continuons à travailler pour élargir les données, nous pensons que ce sera un point de départ précieux pour les chercheurs qui effectuent des études sur le mécanisme des médicaments. »
Les données de réponse protéique sont accessibles au public pour les chercheurs dans un portail de données, qui fournit diverses méthodes pour visualiser et télécharger les données.
Bien que l'étude n'inclue qu'un sous-ensemble de types de cancer, les chercheurs espèrent continuer à enrichir l'ensemble de données à l'avenir. À long terme, l'équipe de recherche prévoit que le profilage protéomique au départ et après le traitement peut être un outil utile dans les essais cliniques pour mieux suivre les réponses des patients au traitement et optimiser les stratégies thérapeutiques.
La source:
Université du Texas MD Anderson Cancer Center
Référence du journal:
Zhao, W., et al. (2020) Caractérisation à grande échelle des réponses médicamenteuses des protéines cliniquement pertinentes dans les lignées cellulaires cancéreuses. Cellule cancéreuse. doi.org/10.1016/j.ccell.2020.10.008.
