L’une des principales raisons pour lesquelles il a été difficile de développer un vaccin efficace contre le VIH est que le virus mute très rapidement, ce qui lui permet d’échapper à la réponse anticorps générée par les vaccins.
Il y a quelques années, des chercheurs du MIT ont montré que l’administration d’une série de doses croissantes d’un vaccin contre le VIH sur une période de deux semaines pourrait aider à surmonter une partie de ce défi en générant de plus grandes quantités d’anticorps neutralisants. Cependant, un schéma vaccinal à doses multiples administré sur une courte période n’est pas pratique pour les campagnes de vaccination de masse.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient obtenir une réponse immunitaire similaire avec seulement deux doses, administrées à une semaine d’intervalle. La première dose, beaucoup plus petite, prépare le système immunitaire à répondre plus puissamment à la deuxième dose, plus importante.
Cette étude, réalisée en combinant modélisation informatique et expériences sur des souris, a utilisé une protéine d'enveloppe du VIH comme vaccin. Une version à dose unique de ce vaccin est actuellement en phase d'essais cliniques et les chercheurs espèrent établir un autre groupe d'étude qui recevra le vaccin selon un schéma à deux doses.
En réunissant les sciences physiques et les sciences de la vie, nous avons mis en lumière certaines questions immunologiques fondamentales qui ont permis de développer ce schéma à deux doses pour imiter le schéma à doses multiples.
Arup Chakraborty, professeur à l'Institut John M. Deutch du MIT et membre de l'Institut d'ingénierie et de science médicales du MIT et de l'Institut Ragon du MIT, du MGH et de l'Université Harvard
Cette approche pourrait également être généralisée aux vaccins contre d’autres maladies, note Chakraborty.
Chakraborty et Darrell Irvine, ancien professeur d'ingénierie biologique et de science et d'ingénierie des matériaux au MIT et membre de l'Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer, qui est maintenant professeur d'immunologie et de microbiologie au Scripps Research Institute, sont les auteurs principaux de l'étude, qui apparaît dans Sciences ImmunologieLes principaux auteurs de l'article sont Sachin Bhagchandani PhD '23 et Leerang Yang PhD '24.
Anticorps neutralisants
Chaque année, le VIH infecte plus d'un million de personnes dans le monde, et certaines d'entre elles n'ont pas accès aux médicaments antiviraux. Un vaccin efficace pourrait prévenir bon nombre de ces infections. Un vaccin prometteur actuellement en phase d'essais cliniques est constitué d'une protéine du VIH appelée trimère d'enveloppe, ainsi que d'une nanoparticule appelée SMNP. La nanoparticule, développée par le laboratoire d'Irvine, agit comme un adjuvant qui aide à susciter une réponse plus forte des lymphocytes B au vaccin.
Lors des essais cliniques, ce vaccin et d’autres vaccins expérimentaux ont été administrés en une seule dose. Cependant, de plus en plus de preuves montrent qu’une série de doses est plus efficace pour générer des anticorps largement neutralisants. Les chercheurs pensent que le schéma en sept doses fonctionne bien car il imite ce qui se passe lorsque le corps est exposé à un virus : le système immunitaire développe une forte réponse à mesure que davantage de protéines virales, ou antigènes, s’accumulent dans le corps.
Dans la nouvelle étude, l’équipe du MIT a étudié comment cette réponse se développe et a cherché à savoir si elle pouvait obtenir le même effet en utilisant un nombre plus petit de doses de vaccin.
« Administrer sept doses n’est tout simplement pas réalisable dans le cadre d’une vaccination de masse », explique Bhagchandani. « Nous voulions identifier certains des éléments essentiels nécessaires au succès de cette augmentation des doses et voir si ces connaissances pourraient nous permettre de réduire le nombre de doses. »
Les chercheurs ont commencé par comparer les effets d’une, deux, trois, quatre, cinq, six ou sept doses, toutes administrées sur une période de 12 jours. Ils ont d’abord constaté que si trois doses ou plus généraient de fortes réponses en anticorps, ce n’était pas le cas de deux doses. Cependant, en modifiant les intervalles et les ratios de doses, les chercheurs ont découvert que l’administration de 20 % du vaccin lors de la première dose et de 80 % lors de la deuxième dose, sept jours plus tard, produisait une réponse aussi bonne que le schéma à sept doses.
« Il était évident que la compréhension des mécanismes à l’origine de ce phénomène serait cruciale pour une future application clinique », explique Yang. « Même si le dosage et le moment d’administration idéaux peuvent différer pour les humains, les principes mécanistes sous-jacents resteront probablement les mêmes. »
À l’aide d’un modèle informatique, les chercheurs ont étudié ce qui se passait dans chacun de ces scénarios de dosage. Ces travaux ont montré que lorsque la totalité du vaccin est administrée en une seule dose, la majeure partie de l’antigène est fragmentée avant d’atteindre les ganglions lymphatiques. C’est dans les ganglions lymphatiques que les cellules B s’activent pour cibler un antigène particulier, au sein de structures appelées centres germinatifs.
Lorsque seule une petite quantité de l’antigène intact atteint ces centres germinatifs, les cellules B ne peuvent pas produire de réponse forte contre cet antigène.
Cependant, un très petit nombre de lymphocytes B se forment et produisent des anticorps ciblant l'antigène intact. Ainsi, l'administration d'une petite quantité lors de la première dose ne « gaspille » pas beaucoup d'antigène, mais permet à certains lymphocytes B et anticorps de se développer. Si une deuxième dose plus importante est administrée une semaine plus tard, ces anticorps se lient à l'antigène avant qu'il ne puisse être décomposé et l'accompagnent jusqu'au ganglion lymphatique. Cela permet à davantage de lymphocytes B d'être exposés à cet antigène et conduit finalement à une grande population de lymphocytes B qui peuvent le cibler.
« Les premières doses génèrent de petites quantités d’anticorps, ce qui suffit pour se lier au vaccin des doses ultérieures, le protéger et le diriger vers le ganglion lymphatique. C’est ainsi que nous avons réalisé que nous n’avions pas besoin d’administrer sept doses », explique Bhagchandani. « Une petite dose initiale génère cet anticorps, puis lorsque vous administrez la dose plus importante, il peut à nouveau être protégé car cet anticorps se lie au vaccin et le dirige vers le ganglion lymphatique. »
Stimulation des lymphocytes T
Ces antigènes peuvent rester dans les centres germinatifs pendant des semaines, voire plus longtemps, permettant à davantage de cellules B d’entrer et d’y être exposées, ce qui augmente la probabilité que divers types d’anticorps se développent.
Les chercheurs ont également constaté que le schéma à deux doses induit une réponse plus forte des lymphocytes T. La première dose active les cellules dendritiques, qui favorisent l’inflammation et l’activation des lymphocytes T. Ensuite, lorsque la deuxième dose arrive, encore plus de cellules dendritiques sont stimulées, renforçant encore la réponse des lymphocytes T.
Dans l’ensemble, le schéma à deux doses a entraîné une amélioration de cinq fois de la réponse des lymphocytes T et de soixante fois de la réponse des anticorps, par rapport à une dose unique de vaccin.
« Réduire la stratégie de la « dose croissante » à deux injections la rend beaucoup plus pratique pour la mise en œuvre clinique. De plus, un certain nombre de technologies sont en cours de développement qui pourraient imiter l'exposition à deux doses en une seule injection, ce qui pourrait devenir idéal pour les campagnes de vaccination de masse », explique Irvine.
Les chercheurs étudient actuellement cette stratégie vaccinale sur un modèle de primate non humain. Ils travaillent également sur des matériaux spécialisés qui peuvent administrer la deuxième dose sur une période prolongée, ce qui pourrait encore renforcer la réponse immunitaire.
La recherche a été financée par la subvention de soutien de l'Institut Koch (core) du National Cancer Institute, des National Institutes of Health et du Ragon Institute du MIT, du MGH et de Harvard.
