Une équipe de chimistes de Scripps Research et de l'Université Rice a dévoilé une nouvelle méthode pour simplifier la synthèse des pipéridines, un composant structurel clé de nombreux produits pharmaceutiques. L'étude, publiée dans Science, combine l'oxydation biocatalytique carbone-hydrogène et le couplage croisé radical, offrant une approche rationalisée et rentable pour créer des molécules complexes et tridimensionnelles. Cette innovation pourrait contribuer à accélérer la découverte de médicaments et à améliorer l’efficacité de la chimie médicinale.
Les chimistes médicinaux modernes sont confrontés à des défis croissants lorsqu’ils ciblent des molécules complexes pour cibler des cibles biologiques difficiles. Les méthodes traditionnelles de synthèse de molécules plates bidimensionnelles, telles que les pyridines, sont bien établies, mais les stratégies pour leurs homologues 3D, comme les pipéridines, sont bien plus insaisissables.
Pour combler cette lacune, l’équipe a introduit un processus en deux étapes pour modifier les pipéridines, qui sont importantes dans de nombreux produits pharmaceutiques. La première étape utilise l’oxydation biocatalytique carbone-hydrogène, une méthode dans laquelle les enzymes ajoutent sélectivement un groupe hydroxyle à des sites spécifiques des molécules de pipéridine. Ce processus est similaire à une technique chimique courante appelée substitution aromatique électrophile, qui fonctionne pour les molécules plates comme les pyridines, mais ici elle est appliquée dans une structure 3D.
Dans un deuxième temps, ces pipéridines nouvellement fonctionnalisées subissent un couplage croisé radical avec électrocatalyse au nickel. Cette approche forme efficacement de nouvelles liaisons carbone-carbone en connectant différents fragments moléculaires sans nécessiter d'étapes supplémentaires, comme l'ajout de groupes protecteurs qui protègent certaines parties de la molécule pendant la synthèse ou l'utilisation de catalyseurs de métaux précieux coûteux tels que le palladium. Ce processus en deux étapes simplifie considérablement la façon dont les pipéridines complexes sont construites.
Nous avons essentiellement créé une approche modulaire pour simplifier la synthèse de la pipéridine, analogue à la façon dont le couplage croisé du palladium a révolutionné la chimie de la pyridine il y a plusieurs décennies. Ceci représente un outil puissant pour débloquer de nouveaux espaces moléculaires pour la découverte de médicaments. »
Hans Renata, co-auteur de l'étude et professeur agrégé, Rice University
La recherche a démontré la synthèse rationalisée de nombreuses pipéridines de grande valeur utilisées dans les produits naturels et les produits pharmaceutiques, notamment les antagonistes des récepteurs des neurokinines, les agents anticancéreux et les antibiotiques. L'approche a réduit les processus en plusieurs étapes de 7 à 17 étapes à seulement 2 à 5, améliorant ainsi considérablement l'efficacité et les coûts.
Cette réalisation est importante tant pour les chimistes médicaux que pour les chimistes de procédés. En proposant une stratégie généralisable pour accéder rapidement à des molécules 3D complexes, la méthode réduit le recours à des métaux précieux coûteux comme le palladium et simplifie les voies de synthèse traditionnellement difficiles. Pour le développement pharmaceutique, cela signifie un accès plus rapide aux médicaments qui sauvent des vies, une réduction des coûts de production et une approche durable de la synthèse des candidats médicaments.
« Ce travail démontre le pouvoir de combiner la transformation enzymatique pour l'oxydation sélective du carbone-hydrogène et les couplages croisés modernes pour ouvrir de nouveaux espaces moléculaires pour la découverte de médicaments », a déclaré Renata.
« En combinant l'oxydation biocatalytique et le couplage croisé radicalaire, nous permettons l'accès à des molécules auparavant considérées comme inaccessibles ou d'un coût prohibitif », a déclaré Yu Kawamata, co-auteur et chercheur au département de chimie de Scripps Research.
La méthode ouvre de nouvelles possibilités pour la conception et la synthèse de médicaments, en particulier à mesure que l'industrie s'oriente vers des architectures moléculaires 3D pour améliorer la spécificité et les performances des médicaments. Les patients et les systèmes de santé pourraient également bénéficier d’itinéraires plus rapides et plus efficaces vers les médicaments essentiels, ce qui pourrait potentiellement réduire les coûts et accroître l’accès aux nouvelles thérapies.
