Une nouvelle thérapie ciblée offre un avantage de survie dans le cancer du poumon muté par KRAS G12C

Les résultats de la cohorte de phase II de l’étude CodeBreaK 100 ont montré que le traitement par l’inhibiteur de KRAS G12C, le sotorasib, a permis d’obtenir un taux de réponse objective de 37,1 % et une survie globale médiane de 12,5 mois chez des patients précédemment traités avec un cancer du poumon non ), selon des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas. Les résultats ont été présentés aujourd’hui lors de la réunion annuelle 2021 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) et publiés dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

Les résultats des essais ont indiqué que la thérapie ciblée était sûre et tolérable dans une population de patients lourdement prétraités. Les résultats rapportés font du sotorasib le premier inhibiteur de KRAS G12C à démontrer un bénéfice de survie globale dans un essai clinique d’enregistrement de phase II.

Le sotorasib a été approuvé par la Food and Drug Administration le 28 mai 2021, sur la base des résultats précédemment publiés de l’essai CodeBreaK 100. Il s’agit du tout premier inhibiteur direct de KRAS à obtenir une approbation réglementaire.

Le KRAS est une cible thérapeutique insaisissable depuis plus de 30 ans et a été jugé « non médicamenteux ». Cet essai fournit des preuves convaincantes que le mutant KRAS peut être ciblé avec succès et de manière sélective, ce qui entraîne une prolongation significative de la survie sans compromettre la qualité de vie. Ces résultats, ainsi que l’approbation réglementaire du sotorasib, représentent un jalon majeur pour les patients atteints d’un cancer du poumon muté par KRAS G12C, qui disposent désormais d’une option de thérapie ciblée approuvée. »

Ferdinandos Skoulidis, MD, Ph.D., auteur principal, professeur adjoint d’oncologie médicale thoracique/tête et cou

Le KRAS est le facteur oncogène le plus courant dans le NSCLC, il est muté chez 25 à 30 % des patients. Le sotorasib (AMG 510) est un inhibiteur irréversible et sélectif de petites molécules qui cible un type spécifique de protéine KRAS mutante appelée KRAS G12C, présente dans environ 13 % de tous les adénocarcinomes pulmonaires.

Une étude révèle un bénéfice clinique rapide et durable avec des effets secondaires tolérables

L’essai multicentrique à un seul bras a inclus 126 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation KRAS G12C qui avait progressé après avoir reçu des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et/ou une chimiothérapie à base de platine. Le sotorasib est un médicament oral à prise unique quotidienne. Le critère d’évaluation principal était la réponse objective, évaluée par une revue centrale indépendante.

L’étude a trouvé une réponse objective chez 46 patients (37,1 %), dont quatre réponses complètes (3,2 %) et 42 réponses partielles (33,9 %). Cent patients (80,6 %) avaient un contrôle de la maladie, les tumeurs diminuant ou demeurant stables. La survie globale médiane était de 12,5 mois, la durée médiane de réponse était de 11,1 mois et la survie médiane sans progression était de 6,8 mois.

Les toxicités étaient gérables et principalement de faible grade, avec seulement neuf patients (7,1 %) arrêtant le traitement en raison d’événements indésirables liés au traitement. Sur les 88 patients (69,8 %) qui ont présenté des événements indésirables liés au traitement, 25 (19,8 %) étaient des événements de grade 3 et un (0,8 %) était un événement de grade 4.

Les participants à l’étude avaient un âge médian de 63,5 ans et étaient répartis également (50 %) entre les hommes et les femmes. La majorité des patients (81,7%) étaient blancs, suivis par les Asiatiques (15,1%), les Noirs (1,6%) et les autres races (1,6%). Les patients avaient reçu jusqu’à trois lignes de traitement antérieures et 96,8 % avaient une maladie métastatique. Au total, 81 % des patients ont déjà reçu à la fois une chimiothérapie à base de platine et des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.

« Chez huit patients sur dix, la tumeur a diminué ou est restée stable, et ces patients ont souvent vu leurs symptômes s’améliorer », a déclaré Skoulidis. « Ils sont capables de mener une vie plus longue et active, car cette thérapie ciblée n’est associée à aucune toxicité majeure qui affecterait négativement la qualité de vie du patient. »

Sotorasib efficace dans le sous-groupe difficile et plus de recherche est en cours

L’étude a également analysé les réponses parmi les sous-groupes moléculaires et a trouvé des résultats particulièrement encourageants chez les patients présentant des co-mutations STK11, sans mutations concomitantes dans KEAP1. Le taux de réponse objective de 50 % et la survie médiane sans progression à 11 mois dans ce groupe sont remarquables car les tumeurs mutées par STK11 ont tendance à mal répondre aux traitements standard, y compris l’immunothérapie et la chimiothérapie.

Les chercheurs de l’étude ont également trouvé une réponse au sotorasib dans d’autres sous-groupes moléculaires. Le médicament a montré une activité large et cohérente chez les patients avec un large éventail de caractéristiques de base liées à l’âge, aux lignes de traitement précédentes et à d’autres caractéristiques démographiques.

« Ces résultats d’étude changent la pratique, mais notre travail n’est pas terminé », a déclaré Skoulidis. « Des efforts considérables sont en cours pour comprendre les déterminants de la réponse au sotorasib et pour caractériser le spectre complet des mécanismes de résistance possibles. Ces résultats représentent une étape fondamentale dans nos progrès contre les tumeurs mutantes KRAS et seront probablement un tremplin pour encore plus d’efficacité schémas thérapeutiques combinés. L’avenir s’annonce prometteur. »

Skoulidis rapporte le soutien à la recherche d’Amgen Inc. Une liste complète des co-auteurs et leurs divulgations peuvent être trouvées dans l’article. L’étude a été soutenue par Amgen Inc. et en partie par le National Institutes of Health Cancer Center Support Grant (P30 CA008748) au Memorial Sloan Kettering Cancer Center.