Les scientifiques ont découvert un moyen de cibler des fragments circulaires d’ADN insaisissables qui déterminent la survie de certains des cancers les plus agressifs, ouvrant ainsi la voie à de futurs traitements.
Dans trois articles novateurs publiés aujourd'hui dans Naturedes scientifiques de l'équipe eDyNAmiC de Cancer Grand Challenges et leurs collaborateurs internationaux du Francis Crick Institute et de l'University College London (UCL) ont mis en lumière le comportement unique de l'ADN extrachromosomique (ecDNA), de petites structures d'ADN circulaires communes dans certains des les cancers les plus difficiles à traiter.
Les articles identifient, pour la première fois, comment cibler spécifiquement les cellules cancéreuses contenant cet ADN malin, une découverte qui pourrait rendre les cancers agressifs – tels que le glioblastome, le cancer du sein triple négatif ou le cancer du poumon à petites cellules – beaucoup plus faciles à traiter à l'avenir.
La recherche révèle à quel point l’ecDNA est courant dans tous les types de cancer et explique comment il permet aux tumeurs de modifier rapidement leur génome pour résister au traitement.
Dans un article, les chercheurs ont identifié un médicament qui cible et tue spécifiquement les cellules cancéreuses contenant de l'ecDNA tout en épargnant les cellules normales.
L'équipe eDyNAmiC est financée par Cancer Grand Challenges, une initiative de recherche cofondée par Cancer Research UK et le National Cancer Institute aux États-Unis et produite par une équipe internationale composée de scientifiques de Stanford Medicine, du Francis Crick Institute et de l'UCL.
Les nouveaux articles en révèlent davantage sur la structure de l’ecDNA et soulignent comment les futurs médicaments anticancéreux pourraient le cibler pour arrêter la maladie dans son élan.
La survie de la plupart des cancers les plus agressifs dépend de l’ecDNA et, à mesure que ces cancers progressent, l’ecDNA entraîne leur résistance au traitement, laissant aux patients peu d’options. En ciblant l’ecDNA, nous pourrions couper la bouée de sauvetage de ces tumeurs implacables, transformant ainsi un pronostic terrible en un pronostic traitable.
Dr David Scott, directeur de Cancer Grand Challenges, Cancer Research UK
Le chef d’équipe d’eDyNAmiC et professeur de pathologie à Stanford Medicine, le Dr Paul Mischel, a déclaré :
« Nous pensions comprendre la structure des génomes du cancer, mais en fait, il manquait quelque chose de très important. La découverte de l'ADN extrachromosomique, à quel point il est réellement courant et ce qu'il fait réellement, révèle une nouvelle couche de complexité dans l'évolution du cancer. Cela facilite non seulement des changements génétiques rapides, mais met également en évidence les stratégies astucieuses utilisées par les cellules cancéreuses pour échapper au traitement, supprimer le système immunitaire et survivre. Comprendre l’ecDNA est crucial pour développer des thérapies innovantes capables de déjouer ces adversaires implacables. bénéfice pour les patients atteints des formes de cancer les plus agressives.»
Notre ADN est généralement stocké dans des structures appelées chromosomes qui se trouvent dans presque toutes les cellules du corps. Ils veillent à ce que lorsque les cellules se divisent, leur ADN soit copié avec précision dans de nouvelles cellules.
Cependant, l’ecDNA existe en dehors des chromosomes dans de minuscules cercles de matériel génétique malveillant. Ces particules incontrôlables portent d'importants gènes responsables du cancer et ne suivent pas les mêmes règles que l'ADN chromosomique, permettant aux cellules cancéreuses de s'adapter rapidement, d'échapper aux traitements et de se développer de manière incontrôlable.
La présence d’ecDNA est rare dans les cellules humaines normales et, lorsqu’elle apparaît, elle est souvent associée à certaines maladies ou à des processus cellulaires anormaux.
Le laboratoire du Dr Mischel à Stanford a découvert pour la première fois le rôle essentiel que joue l'ecDNA dans l'évolution et la résistance au traitement des cancers agressifs dans un article historique publié en 2014.
En 2022, l'initiative Cancer Grand Challenges (CGC) a attribué 20 millions de livres sterling au Dr Mischel et à une équipe d'experts de renommée internationale, dont les co-responsables des articles, le Dr Howard Chang et le Dr Mariam Jamal-Hanjani, pour approfondir nos connaissances sur l'ecDNA. .
Les articles publiés aujourd'hui représentent certaines des découvertes les plus importantes réalisées par l'équipe CGC eDyNAmiC, composée de scientifiques de 13 instituts de recherche à travers le monde.
Les principales conclusions de chaque article :
Article 1 : LA BIOLOGIE UNIQUE DE L'ECDNA
L’ecDNA joue un rôle unique et chaotique dans le cancer. Contrairement à la réplication structurée de l’ADN normal, l’ecDNA se réplique de manière rapide et imprévisible, modifiant radicalement sa constitution génétique en quelques générations seulement. Ce chaos profite à la tumeur, lui permettant de croître rapidement, de se propager de manière agressive et de développer une résistance aux traitements.
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Certains ecDNA peuvent être transmis ensemble à de nouvelles cellules, brisant ainsi les règles habituelles de l’héritage génétique et permettant aux cellules d’hériter de plusieurs avantages à la fois. Dans d’autres cas, les ecDNA sont distribués de manière inégale au cours de la division cellulaire, créant ainsi davantage de variations. Ensemble, ces processus aident les cellules cancéreuses à s’adapter et à se développer plus rapidement que les cellules normales.
Article 2 : IMPACT DE L'ECDNA DANS LA CLINIQUE
Les patients atteints de cancers contenant de l'ecDNA ont généralement de moins bons résultats et la quantité d'ecDNA a tendance à augmenter pendant le traitement, ce qui suggère que l'ecDNA peut jouer un rôle dans la résistance au traitement.
À l’aide des données du projet 100 000 génomes de Genomics England hébergé dans la National Genomics Research Library, les données de séquences génomiques entières de près de 15 000 patients atteints de cancer dans 39 types de tumeurs ont été analysées. Des chercheurs du Francis Crick Institute et d’eDyNAmiC ont découvert à quel point l’ecDNA est important dans le cancer :
- Près de 17,1 % des échantillons de tumeurs de cet ensemble de données contenaient de l’ecDNA, avec des taux particulièrement élevés observés dans le cancer du sein.
- La plupart des cancers de cet ensemble de données étaient à un stade précoce, ce qui suggère que la prévalence réelle de l'ecDNA pourrait être encore plus élevée, car elle a tendance à apparaître plus fréquemment dans les cancers à un stade avancé.
- Certaines signatures mutationnelles trouvées dans l’ADN tumoral, comme celles associées au tabagisme, étaient positivement corrélées à la présence d’ecDNA.
- Ils ont découvert que les ecDNA ne portent pas seulement des gènes favorisant le cancer ; ils abritent également des gènes qui aident les cellules cancéreuses à échapper au système immunitaire. Cela a des implications significatives sur la façon dont les patients présentant des niveaux élevés d’ecDNA répondront aux immunothérapies.
Le chercheur d'eDyNAmiC au Francis Crick Institute, le Dr Chris Bailey, a déclaré :
« Ce travail a montré à quel point les ecDNA sont courants dans le cancer et comment leur présence est souvent liée à une survie plus faible des patients. Nous avons constaté qu'en plus de stimuler la croissance du cancer, de nombreux ecDNA portent des gènes qui peuvent supprimer le système immunitaire, aidant éventuellement les tumeurs à échapper ». détection immunitaire. Ce travail ouvre la voie à de futures recherches visant à limiter la réplication de l'ecDNA, dans l'espoir d'améliorer les résultats pour les patients atteints de cancer.
Ce travail est réalisé par le laboratoire d'évolution du cancer et d'instabilité du génome dirigé par le professeur Charles Swanton du Francis Crick Institute, en collaboration avec l'équipe eDyNAmiC.
Article 3 : LE PREMIER MÉDICAMENT CIBLANT L'ECDNA
La biologie unique de l’ecDNA offre des avantages significatifs pour les tumeurs qu’ils habitent – mais dessine également une cible sur leur dos. Dans cet article, les chercheurs ont identifié un médicament (BBI-2779, développé par la société de biotechnologie Boundless Bio) qui cible et tue spécifiquement les cellules cancéreuses contenant de l’ecDNA tout en épargnant les cellules normales.
Lors de tests sur des souris, le BBI-2779 a efficacement réduit la croissance tumorale et empêché la résistance à un autre médicament anticancéreux utilisé dans l’étude.
BBI-2779 agit en ciblant une protéine appelée CHK1 qui joue un rôle protecteur lorsque l'ecDNA copie son ADN.
Deux machines moléculaires circulent le long de l’ecDNA – l’une le copie, tandis que l’autre le lit pour fabriquer des protéines – mais comme deux trains circulant sur une voie, elles doivent se relayer ou risquer une collision. Dans les cellules cancéreuses contenant de l’ecDNA, ce processus délicat risque constamment de causer de graves dommages à l’ADN.
Pour éviter que cela ne se produise, les cellules dépendent fortement de CHK1, mais lorsque CHK1 est inhibée par BBI-2779, elles sont incapables de réparer les dommages causés à l'ADN, ce qui entraîne leur mort.
Les inhibiteurs de CHK1 sont en développement clinique depuis un certain temps, en raison de leur potentiel à interférer avec la croissance cellulaire, mais le développement du BBI-2779 est particulièrement prometteur. Il est plus puissant et hautement sélectif et pourrait bénéficier aux patients atteints d'ecDNA, offrant un moyen plus clair d'identifier les patients susceptibles de mieux répondre. Cette avancée pourrait ouvrir la voie à des options de traitement plus ciblées pour les cancers agressifs.
En s’appuyant sur leurs travaux, l’équipe étudie comment l’ecDNA désactive le système immunitaire et explore les moyens de le réactiver. Ils découvrent également d’autres mécanismes complexes liés à l’ecDNA, dans l’espoir que ceux-ci pourraient être ciblés par de nouveaux traitements.
Boundless Bio poursuit ces recherches pour déterminer si le BBI-2779 aura le même effet chez les patients humains.
