Dans une étude récente publiée dans PNAS, les chercheurs ont comparé la puissance de 17 interférons humains (IFN) à plusieurs variantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Les variantes préoccupantes (COV) récentes du SRAS-CoV-2 ont montré une résistance accrue à l’IFN indiquant que l’évasion de l’immunité innée ou des IFN humains pourrait être une force motrice pour l’évolution du SRAS-CoV-2.
Sommaire
Arrière plan
Des études antérieures ont lié l’émergence de variants du SRAS-CoV-2 à des mutations de pointe (S). Cependant, les études n’ont pas discerné le rôle d’autres mutations de protéines virales qui peuvent inhiber les IFN humains, par exemple, IFNα2 et IFNβ, qui sont en cours de réorientation pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont obtenu des isolats SARS-CoV-2 représentatifs des lignées B, B.1, B.1.1.7 et B.1.351 de beiresources.org. Ils ont incubé des cellules de la lignée cellulaire épithéliale alvéolaire humaine de type II (A549)-enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) avec 17 IFN recombinants pendant la nuit en parallèle et en triple. Ils ont infecté ces cellules avec une dose de virus non saturante pendant 2 heures.
Ils ont utilisé un test quantitatif de réaction en chaîne par polymérase (qPCR) pour déterminer les quantités de virus produites 24 heures après l’infection. Les chercheurs ont également évalué le test qPCR par rapport à un test de plaque VeroE6 en utilisant des dilutions en série en triple de l’isolat B.1.351 du SRAS-CoV-2, avec une unité formant plaque détectée par ce test correspondant à ∼900 nucléocapside 1 du SRAS-CoV-2 (N1 ) copies.
En outre, l’équipe a utilisé l’immunofluorescence pour quantifier le nombre de copies virales dans les cellules épithéliales primaires des voies respiratoires infectées par différentes variantes du SRAS-CoV-2. Enfin, ils ont généré une carte thermique pour visualiser la puissance antivirale des 17 IFN contre les cinq isolats du SRAS-CoV-2.
Résultats de l’étude
Alors que les doses d’IFNβ et d’IFNλ1 n’affectaient pas sensiblement la viabilité cellulaire, une concentration de 2 picomolaires (pM) distinguait au maximum les activités antivirales d’IFNβ et d’IFNλ1, deux IFN largement divergents. Bien que les auteurs aient observé une forte corrélation entre les titres de virus obtenus à l’aide des deux tests, par rapport au test de plaque VeroE6, le test qPCR a distingué de manière robuste l’activité antivirale des différents IFN.
Les 17 IFN ont montré des activités antivirales contre le SRAS-CoV-2, avec une corrélation observée entre les puissances de l’IFN contre les cinq isolats. Les trois sous-types d’IFNλ n’ont présenté aucune activité antivirale à moins de deux fois par rapport à la plupart des IFN-I. IFNα8, IFNβ et IFNω étaient les plus puissants, les IFN de type III (λ) étaient les moins puissants et IFNα5, IFNα17 et IFNα14 présentaient une puissance modérée.
Les données de la carte thermique ont confirmé que la résistance à l’IFN des variantes émergentes du SRAS-CoV-2 était particulièrement frappante par rapport à la souche ancestrale USA-WA1/2020, celles-ci présentant une résistance à l’IFN-I 25 à 322 fois plus élevée. Cependant, les expériences de l’étude n’ont pas révélé l’impact des différentes doses d’IFN-I sur la réplication de toutes les souches de SARS-CoV-2. On ne savait pas non plus si les variantes émergentes étaient résistantes aux IFN-III. Les courbes d’inhibition pour cinq IFN ont montré que l’IFNλ1 avait une concentration inhibitrice demi-maximale (IC50) 100 fois plus élevée que l’IFNα2, qui présentait une IC50 14 fois plus élevée que l’IFNβ, l’IFNα5 et l’IFNα8. L’IFNβ et l’IFNλ1 ont inhibé de manière similaire les isolats des lignées A et B.
Fait intéressant, l’IFNβ et l’IFNλ1 n’ont pas atteint une inhibition maximale contre le COV alpha, saturant à des niveaux 15 à 20 fois plus élevés que l’isolat de la lignée B. Notamment, Omicron présentait les niveaux les plus élevés de réplication virale résiduelle aux doses les plus élevées de l’un des IFN les plus puissants, l’IFNβ.
conclusion
L’étude a démontré la puissance antivirale des divers IFN humains dans un ordre spécifique, indiquant comment le SRAS-CoV-2 a évolué après le changement d’hôte pour devenir plus résistant aux IFN humains. Les résultats de l’étude pourraient aider à identifier les sous-types d’IFN qui pourraient être les plus utiles dans le traitement des infections précoces par le SRAS-CoV-2. Par exemple, pour le SRAS-CoV-2, des doses plus élevées d’IFNλ étaient nécessaires pour obtenir un effet antiviral similaire in vivo car les IFN-I et l’IFNβ ont montré un potentiel thérapeutique contre le COVID-19.
Parmi les sous-types d’IFNα, l’IFNα8 a montré une puissance anti-SARS-CoV-2 similaire à celle de l’IFNβ. Il a également montré une activité antivirale élevée contre le virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH-1), soulevant une approche de traitement potentielle pour les deux virus. Alors que l’IFNα6 restreignait le VIH-1, les sous-types d’IFNα étaient les plus faibles contre le SARS-CoV-2. À l’inverse, l’IFNα5 a fortement inhibé le SRAS-CoV-2 mais faiblement le VIH-1. Les gènes qui limitent les réponses IFN dans les variantes émergentes du SRAS-CoV-2 ont suggéré que les IFN pourraient également influencer l’évolution du SRAS-CoV-2. De même, des études antérieures sur le VIH-1 ont suggéré que les IFN peuvent façonner l’évolution des virus pandémiques.
Dans l’ensemble, l’étude actuelle a renforcé l’importance de la surveillance génomique continue du SRAS-CoV-2 pour évaluer les variantes émergentes évitant les réponses IFN de l’hôte. En effet, le rôle de la réponse immunitaire innée dans la conduite de l’évolution du SRAS-CoV-2 pourrait avoir des implications pour les thérapies à base d’IFN.
