Une méthode permettant de sélectionner une grande variété de candidats médicaments sans étapes de purification laborieuses pourrait faire progresser la lutte contre les bactéries résistantes aux médicaments.
Les efforts visant à lutter contre la menace croissante des bactéries résistantes aux médicaments sont facilités par une nouvelle approche visant à rationaliser la recherche de candidats médicaments antimicrobiens, mise au point par des chercheurs de l'Université d'Hokkaido, dirigés par le professeur adjoint Kazuki Yamamoto et le professeur Satoshi Ichikawa de la Faculté des sciences pharmaceutiques. Leurs méthodes, développées en collaboration avec des chercheurs d'ailleurs au Japon et aux États-Unis, sont présentées dans un article de la revue Nature Communications.
La résistance aux antimicrobiens (RAM) des bactéries constitue un défi majeur et toujours croissant pour les soins de santé dans le monde entier, laissant les cliniciens aux prises avec le problème de traiter un large éventail d’infections graves et potentiellement mortelles.
Une cible prometteuse pour de nouveaux médicaments contre une variété de bactéries AMR est une enzyme intégrée dans les membranes cellulaires bactériennes appelée phospho-N-acétylmuramoyl-pentapeptide-transférase (MraY). Cette enzyme catalyse la formation d'une molécule lipidique spécifique, appelée lipide I, essentielle à la survie des bactéries. Plusieurs inhibiteurs de l'activité de MraY sont déjà connus, mais des versions améliorées sont nécessaires de toute urgence.
Dans cette étude, nous avons utilisé quatre classes connues d'inhibiteurs de MraY qui sont utilisés comme antibiotiques. Nous avons développé une plateforme de découverte de médicaments (méthode de création de bibliothèque in situ) qui combine une méthode de synthèse complète pour les dérivés de produits naturels et une évaluation directe de l'activité biologique.
Professeur adjoint Kazuki Yamamoto
L'équipe a divisé les inhibiteurs connus en régions de liaison MraY (noyaux) et en régions de modulation d'activité (accessoires). À partir de 7 noyaux et 98 accessoires, ils ont généré une bibliothèque de 686 analogues d'inhibiteurs MraY. Ces analogues ont été testés contre MraY, et huit analogues possédant une forte activité inhibitrice et antibactérienne de MraY ont été identifiés.
« Après avoir séparé les produits naturels, nous avons attaché des groupes aldéhydes aux noyaux et des groupes hydrazines aux accessoires. Ces groupes réagissent entre eux pour produire une liaison hydrazone, ce qui nous permet de créer la bibliothèque d'analogues de manière simple », explique Yamamoto.
Les huit analogues ont été resynthétisés sous des formes stables et leur efficacité a été vérifiée. L'analogue 2 a montré la plus grande efficacité contre les souches résistantes aux médicaments, suivi des analogues 3 et 6. De plus, l'analogue 2 s'est révélé efficace dans les modèles d'infection de souris, une caractéristique très prometteuse, car la démonstration de l'efficacité chez les animaux vivants est une étape clé vers le développement de nouveaux médicaments efficaces.
Les premières indications suggèrent également que les médicaments candidats actuellement identifiés ont une faible toxicité contre les cellules autres que les bactéries ciblées, ce qui laisse espérer qu’ils pourraient conduire à une gamme d’antimicrobiens qui pourraient être utilisés en toute sécurité chez les patients.
« Nous avons également démontré le potentiel plus large de notre approche de découverte de médicaments en l'appliquant à l'identification d'une activité utile dans les produits naturels de liaison à la tubuline, l'épothilone B, le paclitaxel et la vinblastine (médicaments anticancéreux) », ajoute Ichikawa. « Nous avons pu construire une bibliothèque de 588 analogues en un mois seulement. »
En démontrant que leur méthode peut être appliquée à d’autres classes de médicaments, les chercheurs ont ouvert une nouvelle voie beaucoup plus générale dans le développement de médicaments.
